Enfermedades Hereditarias Ópticas de Herencia Mitocondrial

Todas las enfermedades tratadas hasta ahora en este blog se caracterizan por que los genes afectados se encuentran localizados en el ADN del núcleo de las células. Sin embargo, hay un orgánulo celular llamado mitocondrias que también tiene ADN (los genes presentes en este ADN son exclusivos de la mitocondria y no hay copias en el ADN nuclear). La herencia de los genes mitocondriales tiene dos características propias que la diferencia del ADN nuclear. En primer lugar, todos los individuos heredamos el ADN mitocondrial (ADNmt) de la madre ya que es el óvulo quien aporta las mitocondrias al cigoto durante la gestación. Así una mutación patológica en el genoma mitocondrial de una mujer se podría transmitir a todos sus hijos independientemente del sexo de éstos mientras que en el del varón esto no sucederá. La segunda característica del ADN mitocondrial es que cada célula tiene varias mitocondrias y cada una de ellas tienen múltiples copias de ADNmt, que no tienen exactamente la misma secuencia debido a una alta tasa de mutación. A esta tasa de heterogeneidad en el ADNmt en cada célula y en las distintas células del organismo de ubn individuo se le denomina heteroplasmia. Cuando una célula se divide por mitosis, sus mitocondrias se reparten de forma aleatoria entre las dos células “hijas”; como consecuencia la proporción de genomas mutados es variable dentro de cada mitocondria, célula, tejido e individuo. Esto hace que las manifestaciones de las enfermedades asociadas a mutaciones en el ADNmt sean muy variables.

En esta entrada del blog, revisaremos brevemente 3 enfermedades ópticas caussadas por mutaciones de genes del ADNmt:

Neuropatía óptica hereditaria de LEBER (NOHL):

Es una enfermedad de transmisión materna, que fue descrita por primera vez en 1871 por Theodor Leber. Se demostró un siglo después que se debía a mutaciones puntuales del ADN mitocondrial (ADNmt), aunque se sospecha que otros factores ambientales y genéticos están relacionados. El hallazgo de mutaciones específicas en el ADNmt en pacientes con similar fenotipo ha permitido garantizar el diagnóstico que hasta hace algunos años se basaba en la herencia de tipo mitocondrial, las características clínicas y el aspecto del fondo de ojo que en ocasiones puede resultar similar a otras neuropatías ópticas. La enfermedad en el mundo tiene una incidencia aproximada de 1/40.000 habitantes. Se reporta una prevalencia de 1/50.000 habitantes en Finlandia, país con un número de 36 familias de NOHL diagnosticadas, que comprenden casi 1000 miembros. Los estudios en estas familias indican que la penetrancia global de NOHL es más baja que el estimado previo, y que las mujeres afectadas tienen una incidencia de descendencia afectada mayor en comparación con las no afectadas. Este tipo de neuropatía por lo regular se sospecha tardíamente, sobre todo si no se han precisado antecedentes de herencia mitocondrial. Por ser una enfermedad altamente relacionada con discapacidad, que disminuye de forma importante la calidad de vida de quienes la padecen, es de vital importancia su diagnóstico para dar el apropiado consejo genético a enfermos y familiares, y evitar el nacimiento de posibles afectados. La identificación temprana de estos pacientes, facilita la instauración de medidas encaminadas al control de factores de riesgo; esto pudiera retardar en cierta manera el curso de la enfermedad o su aparición en el otro ojo con tanta gravedad y que no apareciera en los familiares portadores de la mutación. Conociendo las principales características de esta entidad, podremos tener un manejo más adecuado de estos pacientes. 

La NOHL se caracteriza por pérdida de la visión central (ceguera) y atrofia (degeneración) óptica. La ceguera afecta ambos ojos (bilateral), es repentina, y puede haber dolor de cabeza. En algunos casos hay señales y síntomas adicionales, como temblores, problemas de movimiento, alteraciones en el sistema de conducción del corazón y síntomas parecidos a los de una enfermedad llamada esclerosis múltiple (estos casos se conocen como Enfermedad de Leber "Plus"). La neuropatía óptica hereditaria de Leber es causada por mutaciones en el ADNmt en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, and MT-ND6. Tiene herencia mitocondrial, sin embargo, hay muchos casos esporádicos (sin otros casos en la familia). El tratamiento depende de los síntomas que hay y puede incluir el uso de dispositivos para ver mejor como anteojos, o lentes de contacto. Hay varios estudios investigando un tratamiento más efectivo.

El diagnóstico de confirmación de la NOHL se realiza con el test genético molecular en sangre periférica, que tiene una fiabilidad del 100%. Como la penetrancia es incompleta, además de las mutaciones se debe tener en cuenta que otros factores genéticos y ambientales precipitan la enfermedad. El asesoramiento genético es difícil porque no se pueden detectar las personas en riesgo de atrofia óptica, y en caso de heteroplasmia no se puede determinar la cantidad de ADN mutante que se puede transmitir. Lo que sí se sabe es que las mujeres transmiten la mutación a toda la descendencia y los hombres no la transmiten en ningún caso. La edad (década de 20-30 años) y el sexo (más frecuente en los hombres, 5/1) aumentan el riesgo de padecer esta enfermedad.

En los portadores asintomáticos se ha observado en algunos casos un engrosamiento de la capa de fibras nerviosas y se cree que cuando se asocia a una disminución de la amplitud del electrorretinograma en patrón puede predecir la enfermedad. El consejo genético en portadoras asintomáticas es importante para informarles de las características de esta enfermedad y de que van a transmitir la mutación a todos sus descendentes –tanto varones como hembras– y que los varones no van a transmitir la enfermedad en ningún caso. También es interesante recomendar el control de los factores externos como el tabaco o el alcohol.

No existe ningún tratamiento eficaz para esta enfermedad. Se han usado agentes farmacológicos como la coenzima-Q (ubiquinona) o su cadena corta, idebenona, que se cree que pueden mejorar el flujo axoplásmico y prevenir el estrés oxidativo. La eficacia de estos tratamientos es controvertida y se cree que pueden ser más efectivos como terapia de prevención antes de presentar la pérdida de visión. La brimonidina es otro fármaco antiapoptótico agonista de los receptores alfa-2, con efecto neuroprotector de las células ganglionares de la retina, y puede ser una ayuda después de la pérdida visual para intentar conservar el otro ojo. También se ha recomendado el uso de vitaminas como E, C, B₁, B₂, B₁₂, sin evidencia demostrada de su efectividad. La terapia génica actualmente está en investigación y parece tener un efecto prometedor en el periodo ventana con el segundo ojo sin afectación.

Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO):

La (CPEO) es una enfermedad mitocondrial caracterizada por ptosis palpebral bilateral y parálisis de la musculatura oculomotora de instauración lentamente progresiva, que generalmente se asocia a debilidad muscular proximal e intolerancia al ejercicio físico. Las manifestaciones clínicas de la CPEO suelen aparecer en la adolescencia o en los primeros años de la vida adulta, y los síntomas antes descritos pueden manifestarse solos o asociados a otras alteraciones multisistémicas, que caracterizan una forma más grave de la enfermedad, conocida como síndrome de Kearns-Sayre (KSS). La biopsia muscular muestra fibras rojas rasgadas (RRF). Aproximadamente el 70% de los pacientes con CPEO son de presentación esporádica, incluidos también aquellos con el KSS, y presentan una deleción de segmentos extensos de ADN mitocondrial (ADNmt), que solamente se detecta en el músculo y nunca en la sangre. La longitud y la localización de dicha deleción varían de unos pacientes a otros y no parecen guardar relación con el fenotipo. Asimismo, se han descrito formas familiares dominantes o recesivas de CPEO, caracterizadas por el inicio en la edad adulta de un complejo cuadro clínico consistente en debilidad muscular proximal, ataxia, cataratas y neuropatía sensitivo-motora, que representan aproximadamente un 15% de los casos y se asocian a la presencia de deleciones múltiples en el ADNmt que aparecen como un efecto secundario a la presencia de mutaciones en genes nucleares. Otros casos se han asociado a mutaciones puntuales en genes de ARNt mitocondriales, que se heredan por vía materna, o a duplicaciones. Se han descrito muy pocos casos de herencia materna de esta enfermedad.

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS):

Kearns y Sayre en 1958 fueron los primeros en describir la tríada clásica de oftalmoplejía externa crónica progresiva, retinopatía pigmentaria y bloqueo atrio-ventricular. De esta forma se sentaron las bases para los actuales criterios diagnósticos que incluyen como criterios mayores a los dos primeros mencionados anteriormente y el inicio de la enfermedad antes de los 20 años y entre los menores a la presencia de bloqueo cardiaco, síndrome cerebeloso o elevación de las proteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR) superior a 100 mg/dL. Para el diagnóstico se necesita del cumplimiento de los criterios mayores y al menos uno de los menores. Actualmente el diagnóstico se sustenta sobre la base del cuadro clínico y los estudios de laboratorio, incluyendo la determinación de la alteración genética que da origen a la enfermedad mediante las técnicas de Southern blot y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La mutación más frecuentemente encontrada es la presencia de una amplia deleción de más de 50 a 75% del ADNmt. Aunque se sabe que la mayoría de las enfermedades relacionadas con mutaciones del ADNmt son de transmisión materna, en el KSS la mayor proporción de los casos son esporádicos, es decir, no se encuentra un patrón de herencia definido. En algunos pacientes no se puede encontrar la alteración genética, muy probablemente porque se trata de mutaciones puntuales esporádicas no conocidas. La enfermedad afecta por igual a varones y mujeres, se inicia antes de los 20 años y tiene un curso progresivo. Las manifestaciones iniciales suelen ser las oculares. La ptosis palpebral y el compromiso de la motilidad ocular extrínseca se inician en la primera década de la vida y evoluciona de forma lenta, suele seguirse de degeneración pigmentaria de la retina que causa pérdida progresiva de la agudeza visual de naturaleza concéntrica dando lugar a una visión en tubo o cañones de escopeta. Cuando la ptosis es severa el paciente suele utilizar los músculos frontales para lograr la apertura de la hendidura palpebral o realiza hiperextensión de la cabeza con igual propósito. La oftalmoplejía afecta de forma simétrica los músculos extraoculares, sin seguir un patrón específico según inervación, aunque habitualmente la mirada conjugada hacia abajo está conservada. Los músculos intraoculares no suelen afectarse. Es común, que exista estrabismo, sin embargo dada la naturaleza lentamente progresiva de la enfermedad los pacientes no aquejan diplopía, pues se establecen mecanismos compensadores.

Las manifestaciones cardiovasculares son con mucho las más importantes de esta enfermedad, pues son las que comprometen la supervivencia del paciente. El desarrollo de complicaciones cardiovasculares graves se puede apreciar hasta en cerca de 60% de los casos. Entre las principales formas de presentación está el síncope, el bloqueo atrio ventricular o de diferentes estructuras del haz de His y menos frecuentemente la miocardiopatía. La muerte súbita se presenta en 23% de los casos y se relaciona con la presencia de bloqueo cardiaco completo. Como la muerte súbita por bloqueo cardiaco es la principal causa de muerte de estos pacientes algunos autores sugieren el empleo de marcapasos profiláctico ante la presencia de bloqueos bifasciculares en un paciente con KSS, sobre todo porque el riesgo de progresión precoz a bloqueo cardiaco completo y muerte súbita de estos pacientes es impredecible. El manejo y tratamiento del KSS al igual que otras enfermedades mitocondriales llevan un abordaje multifactorial e interdisciplinario. El tratamiento va dirigido al manejo sintomático de las diferentes manifestaciones de la enfermedad, como, por ejemplo, la tarsorrafia como solución al menos parcial de la ptosis, la implantación de un marcapasos en caso de bloqueo cardiaco como prevención de la muerte súbita o el manejo de la diabetes concomitante. Desde el punto de vista de tratamiento farmacológico específico, es poco lo que se ha podido lograr hasta este momento, sin embargo, la literatura plantea que se ha obtenido resultados alentadores en algunos pacientes con el empleo de Coenzima Q 10 con una dosis promedio de 100 mg tres veces al día. Debido a la presencia de bajos niveles de folato en el LCR de pacientes con KSS se ha ensayado el empleo de tratamiento sustitutivo con ácido folínico, que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Así también existen reportes anecdóticos sobre el empleo de otros medicamentes como vitamina B1, C, E, K, L-Carnitina, etc. Sin embargo, no existe evidencia suficiente para el empleo sistemático de ninguno de estos fármacos.

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