Genética de las Enfermedades Raras: Síndrome de von Hippel-Lindau

La enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) es una rara enfermedad hereditaria, autosómica dominante, causada por mutaciones germinales en el gen supresor del tumor de VHL, que afecta a múltiples órganos, con una expresión variable. Aunque el espectro de manifestaciones en órganos es amplio, las manifestaciones más comunes de la enfermedad de VHL incluyen hemangioblastoma de la retina y el sistema nervioso central, quistes renales y carcinoma renal. El Doctor Von Hippel fue el primero en descubrir en 1904 las lesiones retinianas, y la asociación entre lesiones retinianas y las otras manifestaciones del síndrome fue descubierta por el Doctor Lindau en 1927.

La enfermedad posee una incidencia de 1 por cada 36.000 nacidos vivos, la prevalencia es alrededor de 1 en 31.000-53.000. Aproximadamente la mitad de los casos de VHL son familiares siendo la otra mitad nuevas mutaciones. El 50% de los pacientes presenta solo una característica, y muy pocos el síndrome completo. Las manifestaciones más frecuentes son los angiomas retinianos, que afectan al 60-70% de los pacientes y pueden conducir a la ceguera, y los hemangiomas del SNC, también pueden afectar a un 60% de los pacientes y pueden provocar deficiencias neurológicas, los procesos urológicos malignos incluyen carcinoma de células claras, feocromocitomas, cistadenomas epiteliales, estos tumores afectan alrededor de un 40, 18 y 10 %, de los pacientes respectivamente. La media de edad de aparición del carcinoma renal de células claras es de 39 años. Las manifestaciones fundamentales para el diagnóstico clínico de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) son los angiomas de la retina y los hemangioblastomas del encéfalo. También son frecuentes los carcinomas de células renales y menos los feocromocitomas. Estos hechos han permitido clasificar la enfermedad en dos tipos principales: el tipo 1 que no presenta feocromocitomas y el tipo 2 que sí los presenta. Este último tipo se ha dividido en tres grupos: el 2A con bajo riesgo para los carcinomas renales, el 2B con alto riesgo para esta neoplasia y el 2C que sólo presenta feocromocitomas.

Aún cuando los tumores mencionados son los de más alta frecuencia, también pueden encontrarse hemangiomas de las suprarrenales, pulmones e hígado, así como múltiples quistes de páncreas y riñón. El adenoma quístico papipar del epidídimo se presenta de forma bilateral en el VHL familiar y unilateral en los casos esporádicos. Otros signos pueden estar acompañando a las neoplasias. Las hemorragias subaracnoideas pueden ser el resultado de la acción combinada de los hemangiomas y la hipertensión. Existe poliglobulia, tal vez por el incremento en la producción de eritropoyetina. La hipercalcemia se presenta en algunos casos quizás debido a la falla renal, pues desaparece con la extirpación del tumor.

Se identificó al cromosoma 3 como el sitio que posee el gen de la enfermedad VHL desde finales de la década de 1970, época en la que se identificaron anomalías cariotípicas del cromosoma 3 en familias con enfermedad de VHL, la región 3p es la que se asocia a perdida cromosómica en líneas celulares tumorales de células claras y carcinomas renales esporádicos. Los análisis de ligamientos de miembros afectados y no afectados de una familia con enfermedad de VHL, identifico una pequeña región del cromosoma 3p24, que mostró contener el gen supresor tumoral VHL. El gen supresor tumoral VHL se encuentra alterado en casi el 80% de los carcinomas de células claras esporádicos, actúa como un gen supresor tumoral clásico; la reintroducción del gen en las células renales, inhibe la formación de tumores en ratones desnudos (un tipo de ratón usado en experimentos de biomedicina que tiene el sistema inmune deprimido).

El gen VHL codifica una proteína (pVHL) de 213 aminoácidos con una masa molecular aparente de ~24-30 kDa; una isoforma de ~19 kDa se produce debido al uso, como iniciador, del codon ATG 54 que se encuentra en fase de lectura. Ambas proteínas son extremadamente similares en sus funciones y es curioso que todas las mutaciones detectadas asociadas a la enfermedad VHL estén localizadas del codon 54 hacia el extremo carboxilo terminal de la proteína. El estudio de la secuencia de aminoácidos no reveló homología con otras proteínas ni la existencia de dominios ya conocidos. Sin embargo, un subdominio frecuentemente mutado en pVHL se une a la elonguina C, una proteína de 16 kDa que forma dímeros con la elonguina B de 9 kDa. Estas dos proteínas, junto con la elonguina A de 110 kDa, forman el factor de elongación de la transcripción SIII, que incrementa la actividad de la ARN polimerasa II. La subunidad A es la catalítica, mientras B y C actúan como reguladores positivos. B y C forman un dímero que posteriormente se une con A y activan a la ARN polimerasa II.11,12 Como la pVHL también se une al dímero BC y por el mismo sitio que lo hace A, debido a una secuencia homóloga de 13 aminoácidos que en A (residuos 547 al 560) y en pacientes de la enfermedad se encontraron mutaciones en pVHL que disminuyen su afinidad por elonguina BC.

Actualmente las alteraciones (mutaciones) del gen VHL son identificables en la mayoría de los afectados. La alteración es siempre la misma en los miembros de una misma familia. Entre una familia y otra, la mutación del gen VHL puede ser distinta. Ya han sido descritas en la literatura médica más de 500 mutaciones (Béroud, Worldwide VHL Mutations Database). Se ha encontrado una relación significativa entre ciertos tipos de mutaciones y la probabilidad de desarrollar feocromocitomas. Los investigadores están estudiando otras mutaciones específicas que pudieran ser responsables de las diferentes manifestaciones de VHL. En la mayoría de los casos, la alteración en el gen VHL ocurrió hace mucho tiempo, y la mutación se ha transmitido a las generaciones posteriores. Por ejemplo, hay documentación sobre la herencia de VHL en la familia ‘Bosque Negro’ en Alemania y Pensilvania que se remonta a principios del año 1600. Por contraposición, hay ciertas personas – alrededor del 20% de las familias VHL – que son las primeras en sus familias en tener el gen alterado. Ni el padre ni la madre de una persona con una nueva mutación o ‘mutación de novo’ tienen VHL. Esta nueva mutación puede tener su origen en una alteración ocurrida en el gen durante la formación del esperma del padre o en el óvulo materno, o bien en las etapas tempranas de la división del embrión. Dicha alteración genética puede ser transmitida a la descendencia, y los hijos necesitarán hacerse los estudios médicos recomendados para toda persona con VHL. Todavía no hay estadísticas fiables sobre la tasa de nuevas mutaciones VHL. En la actualidad, cerca del 20% de los pacientes tienen mutaciones “de novo”, y se están identificando más casos a medida que se va tomando conciencia de esta enfermedad.

Los criterios diagnósticos de la enfermedad de von Hippel-Lindau, se dividen en dos, según el paciente cuente o no con historia familiar de la enfermedad. Con historia familiar se requieren una o más de estas lesiones: HCR, hemangioblastoma SNC, lesiones viscerales (carcinoma renal, feocromocitoma, quistes renales/pancreáticos, tumores de los islotes pancreáticos, paragangliomas, cistoadenomas de epidídimo, tumores del saco endolinfático). Sin historia familiar requiere la presentación de HCR y/o hemangioblastoma del SNC (si sólo se presenta una de estas tumoraciones, es necesaria una segunda lesión visceral). El tratamiento de la enfermedad de VHL supone un reto de coordinación interdisciplinario, ya que sus manifestaciones clínicas son tan variadas, que no puede ser manejado por una sola especialidad médica. El hemangioma de retina ha planteado problemas terapéuticos para los oftalmólogos durante casi un siglo. La radioterapia externa fue el primer método de tratamiento introducido para hemangioma de retina, pero no ha sido perseguido con entusiasmo recientemente, y se posiciona como una terapia de rescate para ser utilizado sólo cuando otras modalidades de tratamiento han fracasado. Las otras modalidades son la crioterapia, fotocoagulación con láser directo, placas de braquiterapia, la termoterapia transpupilar, terapia fotodinámica, y la inyección intravítrea de antifactor de crecimiento endotelial vascular. El carcinoma renal de células claras y el feocromocitoma tienen potencial maligno por ello deben ser resecados, el carcinoma renal con frecuencia recidiva por ese motivo su tratamiento suele requerir nefrectomías parciales seriadas.

Cualquier persona con un pariente con VHL, está en “riesgo” de tener VHL, tanto si el parentesco es de primer grado (padre, madre, hermanas o hermanos), como de segundo grado (primos, tíos/as, abuelos/as, nietos/as, etc.). La única manera de determinar de manera definitiva si una persona tiene VHL o no, es mediante un análisis genético. Este análisis se inicia con una sencilla extracción de sangre, pero debe ser procesado en un laboratorio clínico especializado que tenga el equipamiento necesario y los reactivos para estudiar el gen VHL.  Para empezar el análisis genético en una determinada familia, a través de un genetista o un consejero genético, una de las personas que tenga diagnóstico clínico de VHL debe facilitar una muestra de sangre. El laboratorio verificará si puede determinar la alteración en esa persona analizando con detenimiento el gen VHL. Este “screening” completo del gen es 99% eficaz para hallar mutaciones germinales en pacientes con VHL. Una vez hallada la mutación, la alteración encontrada en el gen será la misma para el resto de los miembros afectados de su familia. Otro miembro de la familia que no tenga diagnóstico clínico de VHL, puede enviar una muestra de sangre y el laboratorio buscará directamente la misma mutación. Así, el primer test en una familia se convierte en un mapa de carreteras para el siguiente.

Las personas estudiadas antes del año 2000 mediante el método denominado “linkage analysis” pueden repetirse el estudio usando nuevas técnicas (secuenciación de ADN o Southern blot). Estas técnicas son significativamente más fiables. Ha habido casos en que los resultados del “linkage analysis” han sido incorrectos. Para las personas que no tienen antecedentes de VHL en la familia (que aparecen como el primer caso en esa familia), o para personas adoptadas que no conocen a sus familiares, estos estudios pueden llevar más tiempo, pero pueden concluirse con igual éxito. Para estas personas es especialmente recomendable elegir un laboratorio con una tasa alta de éxito en encontrar las mutaciones. Es importante iniciar este análisis genético a través de un consejero genético o de un genetista, para garantizar una exhaustiva discusión del impacto personal de los resultados. Una mujer embarazada con historia familiar de VHL debería hacerse el estudio genético. Los resultados de los tests prenatales forman parte de la historia familiar de la madre, no del bebé. Asegúrese de preguntar para no tener dudas.

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