Genética de Enfermedades Raras Sistémicas: Síndrome de Marfan

El Síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica del tejido conectivo que afecta a distintos órganos como esqueleto, pulmones, ojos, corazón, etc. Los pacientes de esta enfermedad se caracterizan por presentar una estructura corporal alta y delgada; extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia); dedos largos, como de araña (aracnodactilia); tórax en embudo o tórax en quilla; escoliosis (curvatura en la columna vertebral); defectos de la vista; pie plano; cara estrecha y delgada; micrognatia (mandíbula pequeña); coloboma del iris; hipotonía. La variabilidad de los síntomas entre los distintos pacientes hace que no exista un examen clínico específico para el diagnóstico del Síndrome de Marfan sino que los médicos se guían por una serie de criterios que pueden incluir el historial personal, los antecedentes familiares, exploración física, oftalmológica y/o cardíaca. Además, debido a la variabilidad de los síntomas y extensión de órganos afectados en la mayoría de los casos se necesitan la participación de diversos especialistas para el tratamiento de estos pacientes. Estos tratamientos son paliativos de los síntomas ya que hasta la fecha no se ha descubierto un tratamientos curativo para el Síndrome de Marfan.

Aproximadamente 1 de entre 5.000 personas tiene síndrome de Marfan. Esto incluye a hombres y mujeres de todas las razas y de todos los grupos étnicos. El Síndrome de Marfan puede ser hereditario, esto quiere decir que heredan la mutación de un padre que tiene el Síndrome de Marfan. Esto le sucede a aproximadamente 3 de cada 4 personas con el Síndrome de Marfan. Otras personas tienen mutaciones espontáneas, lo que quiere decir que son los primeros con el Síndrome de Marfan en su familia. Las personas con el Síndrome de Marfan tienen un 50% de probabilidades de pasar la mutación a su descendencia. Los síntomas del Síndrome de Marfan pueden aparecer a cualquier edad, incluyendo en infantes y niños pequeños. Las características y los problemas médicos asociados con el Síndrome de Marfan pueden empeorar conforme avanza la edad de la persona.

Existen 3 formas: Marfan neonatal, Marfan infantil y Marfan clásico.

·   Marfan neonatal: En la ecocardiografía prenatal se ha detectado cardiomegalia con insuficiencia tricuspídea severa. Cuando se produce el nacimiento se aprecian alteraciones esqueléticas, de piel y cardiovasculares. La muerte ocurre en horas o días a causa de insuficiencia cardíaca.

·  Marfan infantil: Lesiones cardiovasculares, predominando la dilatación aórtica. Se evidenció, además, que al completarse la maduración y el fenotipo esquelético, la mayor parte de los pacientes tenían compromiso cardiovascular. Como manifestaciones se aprecian retardo de la marcha y trastornos del aprendizaje.

·    Marfan clásico: es la forma más frecuente y se presenta en niños, adolescentes y adultos. El crecimiento esquelético sufre un crecimiento progresivo con la edad y parece estancarse al llegar a la adolescencia. Destaca el tamaño descontrolado de los huesos, aracnodactilia, escoliosis, hipermotilidad articular, paladar ojival, lesiones cardiovasculares con dilatación aórtica, lesiones oculares (desprendimiento de retina, desplazamiento del cristalino, cataratas).

El SM es causado por mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN-1), una proteína de 350 kD constitutiva de la túnica media aórtica, zónulas ciliares, periostio y piel. La búsqueda de los 65 exones del gen FBN-1 en el cromosoma 15q15-21.1 es factible y detecta la mayoría de las mutaciones y, aunque se han descrito varios cientos de mutaciones puntuales, la correlación genotipo/fenotipo no ha sido exitosa. Un segundo gen de fibrilina (FBN-2) en el cromosoma 5 tiene un 80% de homología con la fibrilina-1 y se ha asociado a aracnodactilia congénita contractural, ectopia lentis, válvula bicúspide aórtica y aneurisma aórtico familiar. La FBN-1 es un componente importante de los tejidos conectivos elásticos y no elásticos, y es la principal proteína de un grupo de microfibrillas del tejido conectivo que son esenciales para una normal fibrilogénesis elástica (ejemplo: tejido aórtico). El riesgo aumentado de dilatación, disección y ruptura aórticas es el responsable de la mortalidad aumentada. Al igual que las demás características clínicas (prolapso de válvula mitral, miopía, etc.) el fenotipo aparece y se desarrolla con la edad, pues usualmente es la consecuencia de una resistencia alterada de los tejidos.

El Síndrome de Marfan tiene una herencia de tipo autosómico dominante.  El gen FBN-1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Además, las microfibrillas poseen un almacén de factores de crecimiento que son liberados en momentos específicos con el fin de controlar el crecimiento y reparar los tejidos y órganos del cuerpo. Una mutación en el gen FBN-1 puede reducir la cantidad de funciones de la proteína fibrilina. Como consecuencia de estas mutaciones la elasticidad en algunos tejidos se reduce provocando un enorme crecimiento e inestabilidad en los tejidos. Esta enfermedad está causada por una mutación en el gen que determina la estructura de la fibrilina, ésta es la responsable del ensamblaje de las redes de microfibrillas que, junto con la elastina, forman parte de la matriz extracelular de los tejidos, es una proteína que constituye una parte importante del tejido conectivo. Una alteración en esta proteína provocará una destrucción del ensamblaje de las microfibrillas normales y la producción de fibras elásticas anormales. Se piensa que la fibrilina normal actuaría inhibiendo la formación de huesos largos y que las fibras elásticas serían las responsables, mediante su tensión, de controlar dicho crecimiento, por tanto, al existir alteraciones en estas estructuras, se produciría un aumento exagerado de los huesos.

Aunque todas las personas con el síndrome de Marfan tienen una mutación  en el gen FBN-1, la mutación es diferente en cada familia; no todas los pacientes del Síndrome de Marfan experimentan los mismos síntomas clínicos o con la misma severidad. Esto se conoce como expresión variable, lo que implica que el gen defectuoso se manifiesta de manera diferente en las personas afectadas. Los científicos aún no logran entender por qué ocurre esta expresión variable en las personas con Marfan. Esta variabilidad es llamada "heterogeneidad alélica", y es la responsable de que un mismo gen produzca diferentes mutaciones, y por tanto, variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes. Esto hace que en ocasiones sea complicado dar con el diagnóstico correcto en algunos pacientes. Sin embargo, como todos los pacientes de Síndrome de Marfan presentan mutaciones en el gen FBN-1 cuando se sospecha esta enfermedad, los posibles pacientes asesorados por un experto en Consejo Genético pueden solicitar un test genético para disipar las dudas.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.

Factores de Riesgo Genéticos en la Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental (70 al 75% de los casos), seguida por la demencia vascular y la demencia mixta. La EA constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas, afecta a unos 500.000 españoles y es previsible el aumento de su prevalencia debido al constante envejecimiento de la población. Como es bien sabido, el factor de riesgo más importante para sufrir la enfermedad es la edad. La Alzheimer’s Disease International calcula que entre los años 2000 y 2025 la cifra de enfermos pasará de 18 a 34 millones en todo el mundo. La prevalencia y seguramente también la incidencia experimentan un crecimiento exponencial entre los 65 y 90 años, aproximadamente cada lustro la tasa se dobla, y a partir de esta última edad el aumento no es tan manifiesto. La prevalencia, incluidos los casos de demencia leve en el grupo de 65-70 años, sería del 5%. La EA se manifiesta por una demencia de instauración lentamente progresiva en la que la pérdida de memoria es el síntoma inicial y en el curso evolutivo será el más descollante. Ya desde el inicio la memoria reciente se afecta más que la remota. Paulatinamente se alteran otras funciones cognitivas –funciones nerviosas superiores– y sobreviene apraxia primeramente constructiva, luego ideomotriz e ideatoria, afasia nominal y posteriormente afasia sensorial, discalculia, disgrafía e incapacidad para el pensamiento abstracto. En fases más avanzadas aparecen otros trastornos, como la pérdida del juicio crítico, entre otros. Finalmente el enfermo pierde su autonomía para las actividades más elementales de la vida diaria y es dependiente de otra persona. Casi desde el inicio aparece desorientación espacio-temporal, que en gran parte obedece a la pérdida de memoria. La enfermedad conduce, en general, al fallecimiento al cabo de 9 a 12 años, en función de la rapidez evolutiva de cada caso y de los cuidados generales de la fase terminal. En la fase avanzada de la enfermedad el paciente está prácticamente mudo, no comprende ninguna orden y pierde sus capacidades motrices (hasta entonces mantiene una buena motilidad voluntaria, sin claros trastornos de la marcha). Asimismo es incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más elementales.

Hay dos grupos dentro de esta enfermedad:

1)  Formas familiares de herencia autosómica dominante. Tienen una penetrancia variable con la edad y son minoritarias (10%). En el diagnóstico son decisivos los hallazgos histopatológicos. Dos son signos estructurales; las placas neuriticas y los ovillos neurofibrilares, mientras que el tercero es la acumulación del péptido β-amiloide, es histoquímico. Las placas neuroticas contienen predominantemente β-amiloide, procedente de la ruptura de la proteína precursora de amiloide (PPA) y también IgG, apolipoproteína E, PPA, proteínas del complemento y glucosaminoglucanos. En condiciones normales, la PPA es escindida en la región central del β-amiloide, de forma que no puede acumularse. Por otra parte, los ovillos neurofibrilares están constituidos por filamentos intermedios de la proteína τ (tau) anormalmente fosforilada, asociados con los microtúbulos.

Hasta la fecha se han identificado 3 genes relacionados con la forma familiar del Alzheimer:

•      Gen de la PPA: localizado en el cromosoma 21 (21q22). Los pacientes de Alzheimer con alteraciones en este gen son menos del 1% del total.
•    Gen de la presenilina 1 (PS1): localizado en el cromosoma 14. Sus mutaciones provocan un aumento del péptido β-amiloide y están presentes en el 5-10% de los pacientes.
•      Gen de la presenilina 2 (PS2): localizado en el cromosoma 1 (1q13). Ambos cofifican proteínas de membrana muy parecidas y sus sitios de mutación también lo son. Presentes en el 2-3% de los pacientes.

En la actualidad se considera que las alteraciones en 3 estos genes son la principal causa de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar debido a una cascada patológica. El metabolismo alterado de la proteína PPA y de las presinilinas 1 y 2 provocarían un aumento en la síntesis y deposición de β-amiloide que a su vez darían lugar a la formación de placas amiloideas y ovillos neurofibrilares que desembocan en la muerte neuronal. Esta teoría está también sustentada por que los pacientes de EA familiar presentan un elevado número de placas β-amiloide que aparecen antes de que se manifiesten los síntomas. Los pacientes con Síndrome de Down suelen desarrollar EA debido a que presentan una copia extra del gen de la PPA (situado en el cromosoma 21).

2)  Formas esporádicas: con un factor genético predisponente y mayoritario (80-90%). Los síntomas empiezan a manifestarse alrededor de los 60 años. La mayoría de los pacientes no muestran signos de herencia, pero se ha detectado un gen de susceptibilidad que incrementa el riesgo de comienzo temprano. Se trata del gen de la Apolipoproteína E (APOE), localizado en el cromosoma 19. Presenta varios alelos: E2, E3 y E4. El alelo E3 es el más frecuente entre la población general. Los alelos E4 aumentan el riesgo (están presentes en el 40-50% de los pacientes) mientras que los E2 lo disminuyen mediante la inhibición de la formación de los ovillos neurofibrilares.   

Los investigadores han observado que los genotipos ApoE3/E4 y ApoE4/E4 (ya que todos tenemos dos copias de cada gen) están presentes en el 65% de los enfermos esporádicos de EA y se ha demostrado un valor predictivo para dichos genotipos del 99,5%. Sin embargo, hay que destacar que el genotipado de ApoE por sí solo, sin ir acompañado de pruebas complementarias no proporciona resultados diagnósticos concluyentes, y además, la ausencia del alelo ApoE4 no significa que el individuo no pueda desarrollar la enfermedad.

Finalmente, hay que indicar que en los últimos años se han identificado otros factores genéticos de riesgo de desarrollo del Alzheimer: la cistatina C parece que desempeña un papel inicial en la acumulación local de β-amiloide; la butirilcolinesterasa, que se cree que está implicada en la transformación de la forma inicialmente benigna de β-amiloide a la forma neurotóxica; y por último, la catepsina D, de la que se cree que puede generar fragmentos de β-amiloide a partir de PPA.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.

Consejo Genético en Enfermedades Oftlamológicas: Glaucoma y Retinoblastoma

GLAUCOMA:

El glaucoma es una enfermedad de los ojos que se caracteriza generalmente por el aumento patológico de la presión intraocular, por falta de drenaje del humor acuoso y tiene como condición final común una neuropatía óptica que se caracteriza por la pérdida progresiva de las fibras nerviosas del nervio óptico y cambios en su aspecto. La mayoría de las personas afectadas no presentan síntomas en las primeras fases de la enfermedad; más adelante aparecen defectos en el campo visual y pérdida progresiva de visión. La aparición de estos síntomas puede significar que la enfermedad está en un punto avanzado de su evolución. Es inusual que exista dolor ocular en el glaucoma crónico, pero es frecuente en el glaucoma agudo (glaucoma de ángulo cerrado), el cual sí puede ocasionar intensos síntomas desde su inicio.

Según la amplitud del ángulo iridocorneal se puede clasificar en:

1.      Glaucoma de ángulo cerrado. Existe una disminución del ángulo iridocorneal, el cual está formado por la raíz del iris y la córnea. Suele cursar de forma aguda, con elevación brusca de la presión intraocular, dolor intenso, disminución de agudeza visual, visión de halos alrededor de las luces, enrojecimiento del ojo (ojo rojo), dilatación de la pupila (midriasis), náuseas y vómitos. Esto ocurre frecuentemente cuando la pupila se dilata, lo cual provoca en las personas con un ángulo iridocorneal cerrado un bloqueo de la red trabecular por parte de la zona exterior del iris. Esta situación requiere un tratamiento urgente e inmediato.
2.      Glaucoma de ángulo abierto. El ángulo iridocorneal es normal. La evolución es lenta, no existen síntomas aparentes pero se deteriora progresivamente la visión, por lo que se le ha llamado «el ladrón de la vista»

Hay sesenta millones de personas con glaucoma en el mundo. De ellos, un cuarto tiene glaucoma de ángulo cerrado. El glaucoma es la principal causa de ceguera irreversible en el mundo. Se estima que 3.900.000 de personas son ciegas por glaucoma de ángulo cerrado. Los pacientes que sufren un ataque agudo de glaucoma presentan cambios serios e irreversibles en el nervio óptico y constituyen 4,5 millones de ciegos en el mundo. Según el momento de aparición se clasifica en:

    A) Glaucoma congénito. Es un problema poco frecuente que afecta al 0.05 % de la población. Los síntomas pueden aparecer en un periodo de tiempo comprendido entre el momento del nacimiento y los 3 años de edad. El 66% de los casos tienen afectación en ambos ojos. Existen diferentes tipos de glaucoma congénito, siendo el más frecuente el glaucoma congénito primario. Otro tipo de glaucoma congénito es la hidroftalmía. En otras ocasiones se asocia a un conjunto de anomalías de diferentes estructuras del ojo, como en la anomalía de Peters, el síndrome de Rieger, el síndrome de Axenfel y la aniridia.

B) Glaucoma juvenil o infantil. En la mayor parte de las ocasiones es de origen hereditario y se caracteriza por existir una anomalía ocular en el nacimiento responsable de un aumento de la presión intraocular (PIO). Con frecuencia se presenta dentro de los primeros tres años de vida. En el embrión el ángulo de filtración se forma por una hendidura entre los elementos corneales y los elementos del iris, cuyo crecimiento es lento. Una hendidura incompleta, la cual no permite el desarrollo normal del ángulo, impide la salida normal del humor acuoso y provoca el glaucoma infantil.

C) Glaucoma del adulto. Se desarrolla en la vida adulta.

El test genético del glaucoma, también denominado glaucoma PEX test, es una prueba que permite medir la predisposición de un paciente a padecer glaucoma pseudoexfoliativo, un tipo particular de glaucoma secundario de ángulo abierto asociado al síndrome pseudoexfoliativo. La realización de este test puede favorecer la detección precoz del glaucoma pseudoexfoliativo y, con un seguimiento oftálmico adecuado, evitar o retrasar la pérdida de visión que provoca esta enfermedad. El síndromepseudoexfoliativo de base genética se caracteriza por el depósito en el cristalino y en otros tejidos oculares de un material blanquecino con aspecto escamoso, que está constituido por una proteína fibrilar y cuyo origen se desconoce. La acumulación de esta sustancia afecta al drenaje del humor acuoso y genera un aumento de la presión intraocular, que puede dañar el nervio óptico y derivar en una pérdida paulatina de la visión. El SPE afecta fundamentalmente a personas mayores de 60 años de ambos sexos. Estudios clínicos han evidenciado que aproximadamente el 50% de las personas que padecen SPE corren el riesgo de desarrollar glaucoma pseudoexfoliativo. Además, el SPE está relacionado también con el glaucoma de ángulo cerrado y las cataratas.La prueba se basa en el estudio del gen LOXL1 que permite identificar factores genéticos que predispongan al paciente a un mayor de riesgo de padecer glaucoma pseudoexfoliativo. Las alteraciones en el gen LOXL1 están relacionadas con el depósito de fibras anómalas en la superficie del cristalino, por lo que se asocian con la probabilidad de desarrollar este tipo de glaucoma. Se debe tener en cuenta que el SPE aparece a partir de los 40 años, y puede pasar mucho tiempo hasta que sea sintomático o derive en glaucoma. Por ese motivo, resulta fundamental detectar los factores de riesgo, principalmente la predisposición genética, para realizar un diagnóstico precoz.

RETINOBLASTOMA:

El retinoblastoma es un tumor canceroso que se desarrolla en la retina causado por una mutación en la proteína Rb, codificada por un gen supresor tumoral denominado RB1. Este tumor se presenta en mayor parte en niños pequeños y representa el 3% de los cánceres padecidos por menores de quince años. Constituye la primera causa de malignidad intra-ocular primaria en los niños y la incidencia anual estimada es de aproximadamente 4 por cada millón de niños. Uno de los hallazgos más característicos es la leucocoria; de hecho, es la segunda causa más frecuente de leucocoria en niños tras la catarata congénita. También se presenta estrabismo por afectación del área macular, inflamación del segmento anterior, glaucoma, desprendimiento exudativo de retina y proptosis cuando afecta órbita.

El RB deriva de la transformación maligna de las células retinianasprimitivas antes de la diferenciación final. Estas células desaparecen durante los primeros años de vida, por lo que el tumor raramente se va después de los tres años de edad. El RB se presenta como línea germinal en un 40% o esporádico en un 60% de los casos.

Por tanto, existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un sólo tumor en uno de los ojos), esporádica. Los afectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma. Esto se debe a que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo mutado, por lo que sólo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en cada tejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede producir de diversas maneras:

•  Pérdida del cromosoma 13 completo;

•  Pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;

•  Recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante meiosis;

• Adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1

En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosis (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity), una condición que se observa frecuentemente en cáncer.

La enfermedad germinolineal corresponde a aquellos pacientes con historial familiar con individuos positivos a esta enfermedad, y aquellos pacientes que han heredado una mutación germinolineal de uno de los padres no afectados. Solo 6%-10% de los pacientes afectados tienen historia familiar con RB, el resto con genotipos hereditario o no hereditarios, han surgido de nuevas mutaciones. Los niños con RB germinolineal tienen particularmente una alta incidencia de RB trilateral, el cual es casi siempre mortal. También se ha descubierto que los pacientes que son asintomáticos al momento de ser diagnosticados con tumor intracraneal, gozan de una mejor supervivencia en sentido general, que aquellos pacientes sintomáticos. Cuando el RB es hereditario, la primera mutación se hereda de uno de los padres, mientras que la segunda se produce durante el desarrollo de la retina. Cuando el RB es esporádico ambas mutaciones se producen durante el desarrollo de la retina. En el RB aparece una deleción visible en el cariotipo de parte del brazo largo del cromosoma 13 en el 3-7% de todos los casos de RB. Cuanto mayor sea esta deleción, mas grave será el síndrome fenotípico, que incluye retraso mental y del desarrollo, microcefalia, malformaciones de manos y pies y genitales ambiguos. Aunque el patrón hereditario del RB familiar es el de una mutación autosómica dominante, el defecto es recesivo a nivel celular. La predisposición del RB está producida por hemicigosidad del locus Rb de la banda 13q14 del cromosoma humano. Aproximadamente 5% de los niños afectados son portadores de tumores bilaterales y de herencia autosómica dominante.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga, España) en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.

Fiebre Mediterránea Familiar

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad hereditaria transmitida de forma autosómica recesiva, que se caracteriza por episodios recurrentes y breves de fiebre y dolor por inflamación de una o varias serosas (peritoneo, pleura, pericardio, sinovial o túnica vaginal del testículo). La amiloidosis es su complicación más importante y suele ser la principal causa de muerte en los casos en que se presenta. La primera descripción fue posiblemente la realizada en 1908 por Janeway y Mosenthal en una joven judía de 16 años con fiebre recurrente, dolor abdominal y leucocitosis. En 1945, se describieron 5 casos de esta entidad y la se denominó peritonitis paroxística benigna, diferenciándose como una nueva enfermedad. Finalmente, en 1955 Heller et al introdujeron por primera vez el término FMF debido a la frecuencia familiar y a su distribución geográfica. Ocurre especialmente en algunos grupos étnicos originarios del litoral mediterráneo, como los judíos sefarditas, armenios, turcos, norteafricanos, árabes y menos comúnmente griegos e italianos. En el norte de Europa y en Estados Unidos está descrita en judíos asquenazíes. En nuestro país se ha identificado una agrupación de enfermos –82 casos– entre los descendientes de los judíos conversos en Mallorca, objetivándose en el 30% un haplotipo genético similar al de pacientes de otras zonas geográficas. De manera aislada se han diagnosticado pacientes de Gerona, Toledo, Madrid y zonas de Andalucía. 

Los síntomas comienzan por lo general entre los 5 y los 15 años de edad. Se presenta inflamación del revestimiento de las cavidades abdominal y torácica, la piel o las articulaciones, acompañada de fiebre alta que, por lo regular, alcanza su pico máximo entre las 12 y las 24 horas. Los ataques pueden variar en cuanto a la gravedad de los síntomas. Los pacientes usualmente no presentan síntomas entre ataques. Las manifestaciones clínicas incluyen periodos repetitivos de: dolor abdominal, dolor torácico agudo que empeora con la respiración, fiebre o escalofríos y fiebre alternantes, dolor articular y úlceras cutáneas. Se ha descrito una asociación entre la FMF y ciertas vasculitis, como la púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) y la poliarteritis nodosa. Durante las crisis hay leucocitosis, elevación de la VSG y aumento de la proteína C reactiva y del fibrinógeno sérico, que se normalizan en las intercrisis. En el examen radiológico y ecográfico se puede demostrar la existencia de derrame pleural o pericárdico en los casos en que se presentan. La frecuencia de la amiloidosis difiere entre los diversos grupos étnicos y depende de si los pacientes han sido tratados con colchicina. Suele afectar a los riñones originando un síndrome nefrótico y una insuficiencia renal, y más rara vez del tubo digestivo y otras zonas. En la mayoría de los casos se desarrolla antes de los 40 años.

En 1992 se localizó el gen de la FMF, denominado MEFV (abreviatura de Mediterranean fever), en el brazo corto del cromosoma 16, y fue en 1997 cuando dos grupos independientes consiguieron clonar y caracterizar dicho gen. Se considera que es un nuevo miembro de la familia de genes RoRet, denominándose a la proteína resultante de la transcripción de dicho gen, de 781 aminoácidos, con los nombres de marenostrina –del latín Mare Nostrum– por el Consorcio francés/israelí y de pirina –por su relación con la pirexia-fiebre–, por el Consorcio Internacional. No se conoce la función específica de esta proteína, aunque por su estructura, que tiene cierta homología con la ribonucleoproteína RO52 y con otras proteínas que se unen a los ácidos nucleicos, se apunta que puede actuar como un factor de transcripción, regulando especialmente la transcripción de los péptidos implicados en la inflamación, atenuando la de las citocinas proinflamatorias o aumentando la transcripción de las citocinas antiinflamatorias. Las mutaciones en MEFV llevan a cantidades de pirina reducidas o a proteínas malformadas que no pueden desarrollar su función correctamente. Como resultado, la pirina no puede desarrollar su supuesto papel en el control de la inflamación, llevando a respuestas inflamatorias inapropiadas o demasiado prolongadas. 

Los primeros estudios demostraron que más del 80% de los pacientes con FMF presentaban mutaciones localizadas en un tramo de 46 aminoácidos codificados en el exón 10 del gen MEFV. Hasta la fecha se han indentificado más de 70 mutaciones en el gen MEFV que causan la fiebre mediterránea familiar. Unas pocas mutaciones son defectivas en pequeños fragmentos de ADN del gen MEFV, que lleva a la síntesis de una pirina anormalmente pequeña. La mayoría de las mutaciones en el gen MEFV, sin embargo, cambian uno o varios aminoácidos de la secuencia de la proteína. La mutación más común cambia el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la posición 694 (escrito Met694Val ó M694V). Entre los pacientes con fiebre mediterránea familiar, esta mutación particular está también asociada con un incremento en el riesgo de desarrollar amiloidosis, una complicación en la cual depósitos anormales de proteína pueden llevar a fallo renal. Algunas evidencias sugieren que otro gen, llamado SAA1, puede modificar el riesgo de desarrollar amiloidosis entre pacientes con la mutación M694V. Se calcula que estos pacientes tienen una probabilidad 7 veces mayor de desarrollar amiloidosis que los pacientes que carecen de la mutación en el gen SAA1.

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Consejo Genético en Neurofibromatosis

Las neurofibromatosis constituyen un grupo de trastornos hereditarios de transmisión autosómica dominante, cuya expresividad varía y, con frecuencia, en el 50% de los casos no hay antecedentes familiares de la enfermedad, lo que representa que aparece como el resultado de una mutación espontánea. El gen involucrado en la NF1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 17, exactamente en la banda q11.2; este gen secreta una proteína conocida como neurofibromina la cual tiene como función inhibir el crecimiento celular anormal. Dicho gen contiene aproximadamente 50 exones, lo que explica la gran variabilidad de penetración de la enfermedad, y la gran variabilidad de sus características clínicas puede ser explicada por las numerosas mutaciones detectadas. Por otro lado, el responsable en la NF2 se ubica en el brazo largo del cromosoma 22, aunque no se sabe aún en cual de sus bandas. Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las neurofibromatosis ocurren en ambos sexos y en todos los grupos étnicos.

Se han descrito al menos 8 formas de esta entidad nosológica, pero la más frecuente es la neurofibromatosis tipo I (NF1) o enfermedad de Von Recklinghausen, que constituye el 80-85% de los casos con una prevalencia de 1 caso por cada 3.000 nacimientos. En julio de 1987, el "National institut of health concensus development conference on neurofibromatosis" estableció una nueva clasificación de las neurofibromatosis mayores, que las dividió en dos tipos: la NEUROFIBROMATOSIS TIPO I (NF1) denominada, como se citaba anteriormente, enfermedad cutánea de Von Recklinghausen o neurofibromatosis periférica, y la NEUROFIBROMATOSIS TIPO II (NF2) antes conocida como neurofibromatosis acústica bilateral o neurofibromatosis central.

En esta misma conferencia de julio de 1987, se determinaron los siguientes criterios diagnósticos de las neurofibromatosis:

• Manchas "café con leche"

• Neurofibromas

• Pecas axilares (signo de Crowe) y/o inguinales

• Glioma del nervio óptico

• Hamartomas del iris (nódulos de Lisch)

• Lesión Ósea

• Familiar del primer grado con NF1

Dos o más de cualquiera de estos criterios son suficientes para diagnosticar una NF1. La NF2 es una enfermedad muy rara con una prevalencia de 1:50.000. La Neurofibromatosis Tipo 2 (NF2), es un Síndrome Hereditario que predispone a padecer la presentación progresiva de múltiples tumores, especialmente Schwannomas y meningiomas. Principalmente localizados en los nervios craneales y espinales, pueden acompañarse de otras presentaciones a nivel cerebral, espinal, dermatológico y oftalmológico. Durante muchos años se confundió con la NF tipo 1, por compartir similares manifestaciones y el mismo patrón de transmisión, autosómico dominante.

Sin embargo fue en 1992 cuando se descubrió que la NF2 está causada por la anomalía de un gen en el cromosoma 22, que transcribe para una proteína llamada "Merlin", que actúa como supresora de tumores.  La edad de presentación suele ser entre la segunda y tercera década de vida. La pérdida de audición en la adolescencia suele ser el primer síntoma para el diagnóstico, debido al Neurinoma del acústico, presente en más del 90% de los pacientes de NF2. Debido a los múltiples tumores que van creciendo en el Sistema Nervioso Central y a la complejidad de su tratamiento cuando éste es posible (cirugía o radiación), van apareciendo nuevas complicaciones como, sordera, parálisis facial, pérdida de visión, pérdida de sensibilidad, problemas motores, pérdida del equilibrio y alteración de la imagen entre otras, con su consecuente impacto psicosocial. Se calcula que el 50% de pacientes son de novo, primer caso conocido en la familia, y una tercera parte mosaicos, mutación presente solo en un porcentaje de las células del individuo, por tanto con una presentación fenotípica atípica.

La confirmación a través del estudio genético ayuda a evitar complicaciones, mejorar el control de la enfermedad y poder llevar a cabo una planificación familiar. Es decir que, una vez identificamos la mutación en el individuo afecto, podemos confirmar la presencia o no de dicha mutación en el resto de familiares. Además, el test diagnóstico prenatal o pre-implantacional son actualmente posibles. La NF1 y 2 siguen aumentado la morbilidad y disminuyendo la calidad de vida de los afectados. Una corta edad de presentación y mayor número de meningiomas son algunos de los criterios que pueden orientar para un peor pronóstico. La relación genotipo-fenotipo, nuevos fármacos o la aportación de la radioterapia, son algunos de los campos que están siendo investigados.

La neurofibromatosis no tiene un tratamiento específico. Habitualmente, el tratamiento está dirigido a la prevención y manejo de las complicaciones. Los neurofibromas faciales se pueden extirpar con un objetivo estético, y cuando afectan a la cavidad bucodentaria, se deberá realizar su exéresis si producen alteraciones de su función normal. Cuando se trata de neurofibromas solitarios o poco numerosos, el tratamiento de elección es la cirugía. En cambio, cuando los neurofibromas son numerosos y producen deformidades, la ayuda psicológica desarrolla un papel importante para mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Para tratar algunos de los síntomas asociados a la neurofibromatosis se propuso como tratamiento el Ketotifeno (bloqueador de mastocitos que produce su despigmentación). Ricardi demostró en un estudio a doble ciego que el ketotifeno a dosis de 2 a 4 miligramos diarios tiene una acción beneficiosa en los síntomas asociados a los neurofibromas (prurito, dolor y debilidad muscular). Nakayama y cols. proponen el uso de interferón gamma en aquellos pacientes con enfermedad de Von Recklinghausen casos en los que los neurofibromas son intratables o inoperables. En cuanto al pronóstico, estas lesiones pueden sufrir una degeneración sarcomatosa hacia neurofibrosarcoma o schwannoma maligno, en el 8-15% de los casos. La degeneración maligna suele seguir a un tratamiento crónico o a una extirpación quirúrgica incompleta.

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