Fiebre Mediterránea Familiar

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad hereditaria transmitida de forma autosómica recesiva, que se caracteriza por episodios recurrentes y breves de fiebre y dolor por inflamación de una o varias serosas (peritoneo, pleura, pericardio, sinovial o túnica vaginal del testículo). La amiloidosis es su complicación más importante y suele ser la principal causa de muerte en los casos en que se presenta. La primera descripción fue posiblemente la realizada en 1908 por Janeway y Mosenthal en una joven judía de 16 años con fiebre recurrente, dolor abdominal y leucocitosis. En 1945, se describieron 5 casos de esta entidad y la se denominó peritonitis paroxística benigna, diferenciándose como una nueva enfermedad. Finalmente, en 1955 Heller et al introdujeron por primera vez el término FMF debido a la frecuencia familiar y a su distribución geográfica. Ocurre especialmente en algunos grupos étnicos originarios del litoral mediterráneo, como los judíos sefarditas, armenios, turcos, norteafricanos, árabes y menos comúnmente griegos e italianos. En el norte de Europa y en Estados Unidos está descrita en judíos asquenazíes. En nuestro país se ha identificado una agrupación de enfermos –82 casos– entre los descendientes de los judíos conversos en Mallorca, objetivándose en el 30% un haplotipo genético similar al de pacientes de otras zonas geográficas. De manera aislada se han diagnosticado pacientes de Gerona, Toledo, Madrid y zonas de Andalucía. 

Los síntomas comienzan por lo general entre los 5 y los 15 años de edad. Se presenta inflamación del revestimiento de las cavidades abdominal y torácica, la piel o las articulaciones, acompañada de fiebre alta que, por lo regular, alcanza su pico máximo entre las 12 y las 24 horas. Los ataques pueden variar en cuanto a la gravedad de los síntomas. Los pacientes usualmente no presentan síntomas entre ataques. Las manifestaciones clínicas incluyen periodos repetitivos de: dolor abdominal, dolor torácico agudo que empeora con la respiración, fiebre o escalofríos y fiebre alternantes, dolor articular y úlceras cutáneas. Se ha descrito una asociación entre la FMF y ciertas vasculitis, como la púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) y la poliarteritis nodosa. Durante las crisis hay leucocitosis, elevación de la VSG y aumento de la proteína C reactiva y del fibrinógeno sérico, que se normalizan en las intercrisis. En el examen radiológico y ecográfico se puede demostrar la existencia de derrame pleural o pericárdico en los casos en que se presentan. La frecuencia de la amiloidosis difiere entre los diversos grupos étnicos y depende de si los pacientes han sido tratados con colchicina. Suele afectar a los riñones originando un síndrome nefrótico y una insuficiencia renal, y más rara vez del tubo digestivo y otras zonas. En la mayoría de los casos se desarrolla antes de los 40 años.

En 1992 se localizó el gen de la FMF, denominado MEFV (abreviatura de Mediterranean fever), en el brazo corto del cromosoma 16, y fue en 1997 cuando dos grupos independientes consiguieron clonar y caracterizar dicho gen. Se considera que es un nuevo miembro de la familia de genes RoRet, denominándose a la proteína resultante de la transcripción de dicho gen, de 781 aminoácidos, con los nombres de marenostrina –del latín Mare Nostrum– por el Consorcio francés/israelí y de pirina –por su relación con la pirexia-fiebre–, por el Consorcio Internacional. No se conoce la función específica de esta proteína, aunque por su estructura, que tiene cierta homología con la ribonucleoproteína RO52 y con otras proteínas que se unen a los ácidos nucleicos, se apunta que puede actuar como un factor de transcripción, regulando especialmente la transcripción de los péptidos implicados en la inflamación, atenuando la de las citocinas proinflamatorias o aumentando la transcripción de las citocinas antiinflamatorias. Las mutaciones en MEFV llevan a cantidades de pirina reducidas o a proteínas malformadas que no pueden desarrollar su función correctamente. Como resultado, la pirina no puede desarrollar su supuesto papel en el control de la inflamación, llevando a respuestas inflamatorias inapropiadas o demasiado prolongadas. 

Los primeros estudios demostraron que más del 80% de los pacientes con FMF presentaban mutaciones localizadas en un tramo de 46 aminoácidos codificados en el exón 10 del gen MEFV. Hasta la fecha se han indentificado más de 70 mutaciones en el gen MEFV que causan la fiebre mediterránea familiar. Unas pocas mutaciones son defectivas en pequeños fragmentos de ADN del gen MEFV, que lleva a la síntesis de una pirina anormalmente pequeña. La mayoría de las mutaciones en el gen MEFV, sin embargo, cambian uno o varios aminoácidos de la secuencia de la proteína. La mutación más común cambia el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la posición 694 (escrito Met694Val ó M694V). Entre los pacientes con fiebre mediterránea familiar, esta mutación particular está también asociada con un incremento en el riesgo de desarrollar amiloidosis, una complicación en la cual depósitos anormales de proteína pueden llevar a fallo renal. Algunas evidencias sugieren que otro gen, llamado SAA1, puede modificar el riesgo de desarrollar amiloidosis entre pacientes con la mutación M694V. Se calcula que estos pacientes tienen una probabilidad 7 veces mayor de desarrollar amiloidosis que los pacientes que carecen de la mutación en el gen SAA1.

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