Enfermedades Hereditarias Ópticas de Herencia Mitocondrial

Todas las enfermedades tratadas hasta ahora en este blog se caracterizan por que los genes afectados se encuentran localizados en el ADN del núcleo de las células. Sin embargo, hay un orgánulo celular llamado mitocondrias que también tiene ADN (los genes presentes en este ADN son exclusivos de la mitocondria y no hay copias en el ADN nuclear). La herencia de los genes mitocondriales tiene dos características propias que la diferencia del ADN nuclear. En primer lugar, todos los individuos heredamos el ADN mitocondrial (ADNmt) de la madre ya que es el óvulo quien aporta las mitocondrias al cigoto durante la gestación. Así una mutación patológica en el genoma mitocondrial de una mujer se podría transmitir a todos sus hijos independientemente del sexo de éstos mientras que en el del varón esto no sucederá. La segunda característica del ADN mitocondrial es que cada célula tiene varias mitocondrias y cada una de ellas tienen múltiples copias de ADNmt, que no tienen exactamente la misma secuencia debido a una alta tasa de mutación. A esta tasa de heterogeneidad en el ADNmt en cada célula y en las distintas células del organismo de ubn individuo se le denomina heteroplasmia. Cuando una célula se divide por mitosis, sus mitocondrias se reparten de forma aleatoria entre las dos células “hijas”; como consecuencia la proporción de genomas mutados es variable dentro de cada mitocondria, célula, tejido e individuo. Esto hace que las manifestaciones de las enfermedades asociadas a mutaciones en el ADNmt sean muy variables.

En esta entrada del blog, revisaremos brevemente 3 enfermedades ópticas caussadas por mutaciones de genes del ADNmt:

Neuropatía óptica hereditaria de LEBER (NOHL):

Es una enfermedad de transmisión materna, que fue descrita por primera vez en 1871 por Theodor Leber. Se demostró un siglo después que se debía a mutaciones puntuales del ADN mitocondrial (ADNmt), aunque se sospecha que otros factores ambientales y genéticos están relacionados. El hallazgo de mutaciones específicas en el ADNmt en pacientes con similar fenotipo ha permitido garantizar el diagnóstico que hasta hace algunos años se basaba en la herencia de tipo mitocondrial, las características clínicas y el aspecto del fondo de ojo que en ocasiones puede resultar similar a otras neuropatías ópticas. La enfermedad en el mundo tiene una incidencia aproximada de 1/40.000 habitantes. Se reporta una prevalencia de 1/50.000 habitantes en Finlandia, país con un número de 36 familias de NOHL diagnosticadas, que comprenden casi 1000 miembros. Los estudios en estas familias indican que la penetrancia global de NOHL es más baja que el estimado previo, y que las mujeres afectadas tienen una incidencia de descendencia afectada mayor en comparación con las no afectadas. Este tipo de neuropatía por lo regular se sospecha tardíamente, sobre todo si no se han precisado antecedentes de herencia mitocondrial. Por ser una enfermedad altamente relacionada con discapacidad, que disminuye de forma importante la calidad de vida de quienes la padecen, es de vital importancia su diagnóstico para dar el apropiado consejo genético a enfermos y familiares, y evitar el nacimiento de posibles afectados. La identificación temprana de estos pacientes, facilita la instauración de medidas encaminadas al control de factores de riesgo; esto pudiera retardar en cierta manera el curso de la enfermedad o su aparición en el otro ojo con tanta gravedad y que no apareciera en los familiares portadores de la mutación. Conociendo las principales características de esta entidad, podremos tener un manejo más adecuado de estos pacientes. 

La NOHL se caracteriza por pérdida de la visión central (ceguera) y atrofia (degeneración) óptica. La ceguera afecta ambos ojos (bilateral), es repentina, y puede haber dolor de cabeza. En algunos casos hay señales y síntomas adicionales, como temblores, problemas de movimiento, alteraciones en el sistema de conducción del corazón y síntomas parecidos a los de una enfermedad llamada esclerosis múltiple (estos casos se conocen como Enfermedad de Leber "Plus"). La neuropatía óptica hereditaria de Leber es causada por mutaciones en el ADNmt en los genes MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, and MT-ND6. Tiene herencia mitocondrial, sin embargo, hay muchos casos esporádicos (sin otros casos en la familia). El tratamiento depende de los síntomas que hay y puede incluir el uso de dispositivos para ver mejor como anteojos, o lentes de contacto. Hay varios estudios investigando un tratamiento más efectivo.

El diagnóstico de confirmación de la NOHL se realiza con el test genético molecular en sangre periférica, que tiene una fiabilidad del 100%. Como la penetrancia es incompleta, además de las mutaciones se debe tener en cuenta que otros factores genéticos y ambientales precipitan la enfermedad. El asesoramiento genético es difícil porque no se pueden detectar las personas en riesgo de atrofia óptica, y en caso de heteroplasmia no se puede determinar la cantidad de ADN mutante que se puede transmitir. Lo que sí se sabe es que las mujeres transmiten la mutación a toda la descendencia y los hombres no la transmiten en ningún caso. La edad (década de 20-30 años) y el sexo (más frecuente en los hombres, 5/1) aumentan el riesgo de padecer esta enfermedad.

En los portadores asintomáticos se ha observado en algunos casos un engrosamiento de la capa de fibras nerviosas y se cree que cuando se asocia a una disminución de la amplitud del electrorretinograma en patrón puede predecir la enfermedad. El consejo genético en portadoras asintomáticas es importante para informarles de las características de esta enfermedad y de que van a transmitir la mutación a todos sus descendentes –tanto varones como hembras– y que los varones no van a transmitir la enfermedad en ningún caso. También es interesante recomendar el control de los factores externos como el tabaco o el alcohol.

No existe ningún tratamiento eficaz para esta enfermedad. Se han usado agentes farmacológicos como la coenzima-Q (ubiquinona) o su cadena corta, idebenona, que se cree que pueden mejorar el flujo axoplásmico y prevenir el estrés oxidativo. La eficacia de estos tratamientos es controvertida y se cree que pueden ser más efectivos como terapia de prevención antes de presentar la pérdida de visión. La brimonidina es otro fármaco antiapoptótico agonista de los receptores alfa-2, con efecto neuroprotector de las células ganglionares de la retina, y puede ser una ayuda después de la pérdida visual para intentar conservar el otro ojo. También se ha recomendado el uso de vitaminas como E, C, B₁, B₂, B₁₂, sin evidencia demostrada de su efectividad. La terapia génica actualmente está en investigación y parece tener un efecto prometedor en el periodo ventana con el segundo ojo sin afectación.

Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO):

La (CPEO) es una enfermedad mitocondrial caracterizada por ptosis palpebral bilateral y parálisis de la musculatura oculomotora de instauración lentamente progresiva, que generalmente se asocia a debilidad muscular proximal e intolerancia al ejercicio físico. Las manifestaciones clínicas de la CPEO suelen aparecer en la adolescencia o en los primeros años de la vida adulta, y los síntomas antes descritos pueden manifestarse solos o asociados a otras alteraciones multisistémicas, que caracterizan una forma más grave de la enfermedad, conocida como síndrome de Kearns-Sayre (KSS). La biopsia muscular muestra fibras rojas rasgadas (RRF). Aproximadamente el 70% de los pacientes con CPEO son de presentación esporádica, incluidos también aquellos con el KSS, y presentan una deleción de segmentos extensos de ADN mitocondrial (ADNmt), que solamente se detecta en el músculo y nunca en la sangre. La longitud y la localización de dicha deleción varían de unos pacientes a otros y no parecen guardar relación con el fenotipo. Asimismo, se han descrito formas familiares dominantes o recesivas de CPEO, caracterizadas por el inicio en la edad adulta de un complejo cuadro clínico consistente en debilidad muscular proximal, ataxia, cataratas y neuropatía sensitivo-motora, que representan aproximadamente un 15% de los casos y se asocian a la presencia de deleciones múltiples en el ADNmt que aparecen como un efecto secundario a la presencia de mutaciones en genes nucleares. Otros casos se han asociado a mutaciones puntuales en genes de ARNt mitocondriales, que se heredan por vía materna, o a duplicaciones. Se han descrito muy pocos casos de herencia materna de esta enfermedad.

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS):

Kearns y Sayre en 1958 fueron los primeros en describir la tríada clásica de oftalmoplejía externa crónica progresiva, retinopatía pigmentaria y bloqueo atrio-ventricular. De esta forma se sentaron las bases para los actuales criterios diagnósticos que incluyen como criterios mayores a los dos primeros mencionados anteriormente y el inicio de la enfermedad antes de los 20 años y entre los menores a la presencia de bloqueo cardiaco, síndrome cerebeloso o elevación de las proteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR) superior a 100 mg/dL. Para el diagnóstico se necesita del cumplimiento de los criterios mayores y al menos uno de los menores. Actualmente el diagnóstico se sustenta sobre la base del cuadro clínico y los estudios de laboratorio, incluyendo la determinación de la alteración genética que da origen a la enfermedad mediante las técnicas de Southern blot y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La mutación más frecuentemente encontrada es la presencia de una amplia deleción de más de 50 a 75% del ADNmt. Aunque se sabe que la mayoría de las enfermedades relacionadas con mutaciones del ADNmt son de transmisión materna, en el KSS la mayor proporción de los casos son esporádicos, es decir, no se encuentra un patrón de herencia definido. En algunos pacientes no se puede encontrar la alteración genética, muy probablemente porque se trata de mutaciones puntuales esporádicas no conocidas. La enfermedad afecta por igual a varones y mujeres, se inicia antes de los 20 años y tiene un curso progresivo. Las manifestaciones iniciales suelen ser las oculares. La ptosis palpebral y el compromiso de la motilidad ocular extrínseca se inician en la primera década de la vida y evoluciona de forma lenta, suele seguirse de degeneración pigmentaria de la retina que causa pérdida progresiva de la agudeza visual de naturaleza concéntrica dando lugar a una visión en tubo o cañones de escopeta. Cuando la ptosis es severa el paciente suele utilizar los músculos frontales para lograr la apertura de la hendidura palpebral o realiza hiperextensión de la cabeza con igual propósito. La oftalmoplejía afecta de forma simétrica los músculos extraoculares, sin seguir un patrón específico según inervación, aunque habitualmente la mirada conjugada hacia abajo está conservada. Los músculos intraoculares no suelen afectarse. Es común, que exista estrabismo, sin embargo dada la naturaleza lentamente progresiva de la enfermedad los pacientes no aquejan diplopía, pues se establecen mecanismos compensadores.

Las manifestaciones cardiovasculares son con mucho las más importantes de esta enfermedad, pues son las que comprometen la supervivencia del paciente. El desarrollo de complicaciones cardiovasculares graves se puede apreciar hasta en cerca de 60% de los casos. Entre las principales formas de presentación está el síncope, el bloqueo atrio ventricular o de diferentes estructuras del haz de His y menos frecuentemente la miocardiopatía. La muerte súbita se presenta en 23% de los casos y se relaciona con la presencia de bloqueo cardiaco completo. Como la muerte súbita por bloqueo cardiaco es la principal causa de muerte de estos pacientes algunos autores sugieren el empleo de marcapasos profiláctico ante la presencia de bloqueos bifasciculares en un paciente con KSS, sobre todo porque el riesgo de progresión precoz a bloqueo cardiaco completo y muerte súbita de estos pacientes es impredecible. El manejo y tratamiento del KSS al igual que otras enfermedades mitocondriales llevan un abordaje multifactorial e interdisciplinario. El tratamiento va dirigido al manejo sintomático de las diferentes manifestaciones de la enfermedad, como, por ejemplo, la tarsorrafia como solución al menos parcial de la ptosis, la implantación de un marcapasos en caso de bloqueo cardiaco como prevención de la muerte súbita o el manejo de la diabetes concomitante. Desde el punto de vista de tratamiento farmacológico específico, es poco lo que se ha podido lograr hasta este momento, sin embargo, la literatura plantea que se ha obtenido resultados alentadores en algunos pacientes con el empleo de Coenzima Q 10 con una dosis promedio de 100 mg tres veces al día. Debido a la presencia de bajos niveles de folato en el LCR de pacientes con KSS se ha ensayado el empleo de tratamiento sustitutivo con ácido folínico, que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Así también existen reportes anecdóticos sobre el empleo de otros medicamentes como vitamina B1, C, E, K, L-Carnitina, etc. Sin embargo, no existe evidencia suficiente para el empleo sistemático de ninguno de estos fármacos.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga) por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.

Genética de las Enfermedades Raras: Síndrome de von Hippel-Lindau

La enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) es una rara enfermedad hereditaria, autosómica dominante, causada por mutaciones germinales en el gen supresor del tumor de VHL, que afecta a múltiples órganos, con una expresión variable. Aunque el espectro de manifestaciones en órganos es amplio, las manifestaciones más comunes de la enfermedad de VHL incluyen hemangioblastoma de la retina y el sistema nervioso central, quistes renales y carcinoma renal. El Doctor Von Hippel fue el primero en descubrir en 1904 las lesiones retinianas, y la asociación entre lesiones retinianas y las otras manifestaciones del síndrome fue descubierta por el Doctor Lindau en 1927.

La enfermedad posee una incidencia de 1 por cada 36.000 nacidos vivos, la prevalencia es alrededor de 1 en 31.000-53.000. Aproximadamente la mitad de los casos de VHL son familiares siendo la otra mitad nuevas mutaciones. El 50% de los pacientes presenta solo una característica, y muy pocos el síndrome completo. Las manifestaciones más frecuentes son los angiomas retinianos, que afectan al 60-70% de los pacientes y pueden conducir a la ceguera, y los hemangiomas del SNC, también pueden afectar a un 60% de los pacientes y pueden provocar deficiencias neurológicas, los procesos urológicos malignos incluyen carcinoma de células claras, feocromocitomas, cistadenomas epiteliales, estos tumores afectan alrededor de un 40, 18 y 10 %, de los pacientes respectivamente. La media de edad de aparición del carcinoma renal de células claras es de 39 años. Las manifestaciones fundamentales para el diagnóstico clínico de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) son los angiomas de la retina y los hemangioblastomas del encéfalo. También son frecuentes los carcinomas de células renales y menos los feocromocitomas. Estos hechos han permitido clasificar la enfermedad en dos tipos principales: el tipo 1 que no presenta feocromocitomas y el tipo 2 que sí los presenta. Este último tipo se ha dividido en tres grupos: el 2A con bajo riesgo para los carcinomas renales, el 2B con alto riesgo para esta neoplasia y el 2C que sólo presenta feocromocitomas.

Aún cuando los tumores mencionados son los de más alta frecuencia, también pueden encontrarse hemangiomas de las suprarrenales, pulmones e hígado, así como múltiples quistes de páncreas y riñón. El adenoma quístico papipar del epidídimo se presenta de forma bilateral en el VHL familiar y unilateral en los casos esporádicos. Otros signos pueden estar acompañando a las neoplasias. Las hemorragias subaracnoideas pueden ser el resultado de la acción combinada de los hemangiomas y la hipertensión. Existe poliglobulia, tal vez por el incremento en la producción de eritropoyetina. La hipercalcemia se presenta en algunos casos quizás debido a la falla renal, pues desaparece con la extirpación del tumor.

Se identificó al cromosoma 3 como el sitio que posee el gen de la enfermedad VHL desde finales de la década de 1970, época en la que se identificaron anomalías cariotípicas del cromosoma 3 en familias con enfermedad de VHL, la región 3p es la que se asocia a perdida cromosómica en líneas celulares tumorales de células claras y carcinomas renales esporádicos. Los análisis de ligamientos de miembros afectados y no afectados de una familia con enfermedad de VHL, identifico una pequeña región del cromosoma 3p24, que mostró contener el gen supresor tumoral VHL. El gen supresor tumoral VHL se encuentra alterado en casi el 80% de los carcinomas de células claras esporádicos, actúa como un gen supresor tumoral clásico; la reintroducción del gen en las células renales, inhibe la formación de tumores en ratones desnudos (un tipo de ratón usado en experimentos de biomedicina que tiene el sistema inmune deprimido).

El gen VHL codifica una proteína (pVHL) de 213 aminoácidos con una masa molecular aparente de ~24-30 kDa; una isoforma de ~19 kDa se produce debido al uso, como iniciador, del codon ATG 54 que se encuentra en fase de lectura. Ambas proteínas son extremadamente similares en sus funciones y es curioso que todas las mutaciones detectadas asociadas a la enfermedad VHL estén localizadas del codon 54 hacia el extremo carboxilo terminal de la proteína. El estudio de la secuencia de aminoácidos no reveló homología con otras proteínas ni la existencia de dominios ya conocidos. Sin embargo, un subdominio frecuentemente mutado en pVHL se une a la elonguina C, una proteína de 16 kDa que forma dímeros con la elonguina B de 9 kDa. Estas dos proteínas, junto con la elonguina A de 110 kDa, forman el factor de elongación de la transcripción SIII, que incrementa la actividad de la ARN polimerasa II. La subunidad A es la catalítica, mientras B y C actúan como reguladores positivos. B y C forman un dímero que posteriormente se une con A y activan a la ARN polimerasa II.11,12 Como la pVHL también se une al dímero BC y por el mismo sitio que lo hace A, debido a una secuencia homóloga de 13 aminoácidos que en A (residuos 547 al 560) y en pacientes de la enfermedad se encontraron mutaciones en pVHL que disminuyen su afinidad por elonguina BC.

Actualmente las alteraciones (mutaciones) del gen VHL son identificables en la mayoría de los afectados. La alteración es siempre la misma en los miembros de una misma familia. Entre una familia y otra, la mutación del gen VHL puede ser distinta. Ya han sido descritas en la literatura médica más de 500 mutaciones (Béroud, Worldwide VHL Mutations Database). Se ha encontrado una relación significativa entre ciertos tipos de mutaciones y la probabilidad de desarrollar feocromocitomas. Los investigadores están estudiando otras mutaciones específicas que pudieran ser responsables de las diferentes manifestaciones de VHL. En la mayoría de los casos, la alteración en el gen VHL ocurrió hace mucho tiempo, y la mutación se ha transmitido a las generaciones posteriores. Por ejemplo, hay documentación sobre la herencia de VHL en la familia ‘Bosque Negro’ en Alemania y Pensilvania que se remonta a principios del año 1600. Por contraposición, hay ciertas personas – alrededor del 20% de las familias VHL – que son las primeras en sus familias en tener el gen alterado. Ni el padre ni la madre de una persona con una nueva mutación o ‘mutación de novo’ tienen VHL. Esta nueva mutación puede tener su origen en una alteración ocurrida en el gen durante la formación del esperma del padre o en el óvulo materno, o bien en las etapas tempranas de la división del embrión. Dicha alteración genética puede ser transmitida a la descendencia, y los hijos necesitarán hacerse los estudios médicos recomendados para toda persona con VHL. Todavía no hay estadísticas fiables sobre la tasa de nuevas mutaciones VHL. En la actualidad, cerca del 20% de los pacientes tienen mutaciones “de novo”, y se están identificando más casos a medida que se va tomando conciencia de esta enfermedad.

Los criterios diagnósticos de la enfermedad de von Hippel-Lindau, se dividen en dos, según el paciente cuente o no con historia familiar de la enfermedad. Con historia familiar se requieren una o más de estas lesiones: HCR, hemangioblastoma SNC, lesiones viscerales (carcinoma renal, feocromocitoma, quistes renales/pancreáticos, tumores de los islotes pancreáticos, paragangliomas, cistoadenomas de epidídimo, tumores del saco endolinfático). Sin historia familiar requiere la presentación de HCR y/o hemangioblastoma del SNC (si sólo se presenta una de estas tumoraciones, es necesaria una segunda lesión visceral). El tratamiento de la enfermedad de VHL supone un reto de coordinación interdisciplinario, ya que sus manifestaciones clínicas son tan variadas, que no puede ser manejado por una sola especialidad médica. El hemangioma de retina ha planteado problemas terapéuticos para los oftalmólogos durante casi un siglo. La radioterapia externa fue el primer método de tratamiento introducido para hemangioma de retina, pero no ha sido perseguido con entusiasmo recientemente, y se posiciona como una terapia de rescate para ser utilizado sólo cuando otras modalidades de tratamiento han fracasado. Las otras modalidades son la crioterapia, fotocoagulación con láser directo, placas de braquiterapia, la termoterapia transpupilar, terapia fotodinámica, y la inyección intravítrea de antifactor de crecimiento endotelial vascular. El carcinoma renal de células claras y el feocromocitoma tienen potencial maligno por ello deben ser resecados, el carcinoma renal con frecuencia recidiva por ese motivo su tratamiento suele requerir nefrectomías parciales seriadas.

Cualquier persona con un pariente con VHL, está en “riesgo” de tener VHL, tanto si el parentesco es de primer grado (padre, madre, hermanas o hermanos), como de segundo grado (primos, tíos/as, abuelos/as, nietos/as, etc.). La única manera de determinar de manera definitiva si una persona tiene VHL o no, es mediante un análisis genético. Este análisis se inicia con una sencilla extracción de sangre, pero debe ser procesado en un laboratorio clínico especializado que tenga el equipamiento necesario y los reactivos para estudiar el gen VHL.  Para empezar el análisis genético en una determinada familia, a través de un genetista o un consejero genético, una de las personas que tenga diagnóstico clínico de VHL debe facilitar una muestra de sangre. El laboratorio verificará si puede determinar la alteración en esa persona analizando con detenimiento el gen VHL. Este “screening” completo del gen es 99% eficaz para hallar mutaciones germinales en pacientes con VHL. Una vez hallada la mutación, la alteración encontrada en el gen será la misma para el resto de los miembros afectados de su familia. Otro miembro de la familia que no tenga diagnóstico clínico de VHL, puede enviar una muestra de sangre y el laboratorio buscará directamente la misma mutación. Así, el primer test en una familia se convierte en un mapa de carreteras para el siguiente.

Las personas estudiadas antes del año 2000 mediante el método denominado “linkage analysis” pueden repetirse el estudio usando nuevas técnicas (secuenciación de ADN o Southern blot). Estas técnicas son significativamente más fiables. Ha habido casos en que los resultados del “linkage analysis” han sido incorrectos. Para las personas que no tienen antecedentes de VHL en la familia (que aparecen como el primer caso en esa familia), o para personas adoptadas que no conocen a sus familiares, estos estudios pueden llevar más tiempo, pero pueden concluirse con igual éxito. Para estas personas es especialmente recomendable elegir un laboratorio con una tasa alta de éxito en encontrar las mutaciones. Es importante iniciar este análisis genético a través de un consejero genético o de un genetista, para garantizar una exhaustiva discusión del impacto personal de los resultados. Una mujer embarazada con historia familiar de VHL debería hacerse el estudio genético. Los resultados de los tests prenatales forman parte de la historia familiar de la madre, no del bebé. Asegúrese de preguntar para no tener dudas.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga) por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.

Deficiencias Congénitas de la Hormona de Crecimiento: Síndrome de Laron

El síndrome de Laron o Enanismo tipo Laron, también llamada Insensibilidad a la Hormona del Crecimiento (GHI por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara, congénita, en la cual el cuerpo no puede usar la hormona del crecimiento (GH) que produce. Se caracteriza por una marcada baja estatura. Este padecimiento puede ser causado por mutaciones (cambios) en el receptor de la hormona del crecimiento, o por mutaciones en los genes involucrados en la vía de acción -dentro de la célula- después de que la hormona del crecimiento se ha unido al receptor y esto previene la producción del Factor de Crecimiento Tipo Insulínico también conocido como IGF-1 (del inglés: insulin-like growth factor-1), la sustancia responsable de los efectos de crecimiento de la hormona del crecimiento. En este caso, el cuerpo no utiliza adecuadamente la hormona del crecimiento y, por lo tanto, genera enanismo en quienes lo padecen. 

El síndrome lleva su nombre en honor a Zvi Laron, el investigador israelí quien, junto con A. Pertzelan y S. Mannheimer, lo reportó en 1966 basado en observaciones comenzadas en 1958 y que han continuado haste el presente. Desde que se mencionó la mutación o cambio en el gen GHR, localizado en el cromosoma 5, los investigadores han identificado otras 60 mutaciones diferentes. Los pacientes que tienen mutaciones en el gen GHR las cuales son causa de una resistencia parcial, presentan una forma más leve de baja estatura. Se entiende por crecimiento un aumento de la masa corporal, tanto por el incremento de número de células como por su tamaño. El crecimiento conlleva un aumento del peso y de las dimensiones de todo el organismo y de las partes que lo conforman; se expresa en kilogramos y se mide en centímetros. El desarrollo somático o crecimiento corporal es un proceso altamente complejo que requiere de dos premisas fundamentales: carga genética (ADN) y alimentación, en donde la primera aporta la información de la especie y del individuo heredada de los padres mientras la segunda aporta los nutrientes requeridos para el óptimo desarrollo.

El conjunto o “cluster” de los genes de la GH humana se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q23), con una extensión aproximada de 66,5 kb7. El conjunto de GH consiste de 5 genes consecutivos alineados en la misma orientación transcripcional. De 5´a 3´se encuentran: el gen hipofisario de GH (GH1), el seudogén 1 de somatomamotropina coriónica (CSHP1), el gen 1 de somatomamotropina coriónica (CSH1), el gen de GH placentaria (GH2) y el gen 2 de somatomamotropina coriónica (CSH2). Cada uno de los cinco genes consta de 5 exones y 4 intrones con un alto grado de homología entre sus respectivas secuencias (92-98 %). El análisis de las mismas sugiere un origen único para los 5 genes. Según dicho modelo, los 5 genes se originarían a partir de un único ancestro común mediante recombinaciones homólogas desiguales que darían lugar a duplicaciones génicas. La presencia de numerosas secuencias Alu en el conjunto sugiere la posible implicación de las mismas en los procesos de recombinación que dieron lugar al actual conjunto multigénico de GH. El gen de GH1 se expresa en las células somatotropas de la hipófisis anterior y su producto más abundante es una proteína de 191 aminoácidos y 22 kDa que corresponde a la GH.

El receptor de GH pertenece a la superfamilia de receptores de citokinas que, a diferencia de los receptores de insulina, no poseen actividad tirosín-kinasa. Sin embargo, están íntimamente asociados con proteínas kinasas codificadas por otros genes. En el caso del receptor de GH, la kinasa implicada es la Janus 2 (JAK2). La unión del receptor de GH tiene como consecuencia la autofosforilación de JAK2 y la fosforilación del receptor de GH, previa asociación de JAK2 con el mismo. La cascada de señalización intracelular incluye la activación de la MAPK (“mitogen activating protein kinase”) y de factores de transcripción latentes conocidos como proteínas STAT (“signal translators and transcription activators”). Al final de la cascada de señalización se produce la modulación de la transcripción de genes específicos, tales como los que codifican para IGF-I e IGFBP-3, entre otros.

El Síndrome de Laron es una efermedad autosómica recesiva debida a mutaciones en homocigosis en el gen del receptor GH, que cursa con talla baja extrema, niveles elevados de GH y muy bajos de IGF-1. En la actualidad hay descritos cientos de casos, la mayoría procedentes del área mediterránea, de países de Oriente Medio y ecuatorianos de origen judío. Se ha postulado que alteraciones en heterocigosis del gen del receptor de GH podrían ser responsables de algunos casos de baja talla idiopática. Clínicamente, además de la severa deficiencia estatural, los pacientes presentan unos rasgos fenotípicos característicos, como frente prominente con puente nasal hundido (en silla de montar), mandíbula y mentón pequeños, pelo ralo, retraso en la erupción dental, protusión ocular, acromicria e hiperlordosis. Generalmente presentan genitales hipoplásicos con retraso de la pubertad, voz chillona (laringe pequeña) y frecuentes episodios de hipoglucemia en período neonatal. En los últimos años se ha ensayado tratamiento con IGF-1 recombinante con resultados alentadores.

Además del Síndrome de Laron, existen otras enfermedades relacionadas con la resistencia a la GH (en otras entradas del blog analizaremos otras enfermedades que cursan con talla baja causadas por diferentes mutaciones):

Forma clásica de resistencia a GH del tipo 1

La forma clásica de resistencia a GH, tipo 1a, se debe a una mutación en el gen del receptor de GH. Hasta la fecha, se han descrito numerosas mutaciones de distintos tipos (“nonsense”, “frameshift”, y “splicing site”) que afectan tanto a secuencias exónicas como intrónicas. La mayoría de las anomalías se localizan en el dominio extracelular del receptor (exones 3 al 7 e intrones 3 al 7) y tienen como consecuencia una carencia total de GHBP circulante. Hay relativamente pocos casos descritos de anomalías localizadas en el dominio transmembrana (exón 8) o intracelular (exón 10). La evidencia de bajos niveles séricos de GHBP en familiares de pacientes afectados por el síndrome de Laron ha contribuido a identificar a portadores heterozigotos de anomalías en el dominio extracelular del receptor de GH. Por el contrario, niveles normales o elevados de GHBP en pacientes con el síndrome de Laron sugieren la existencia de anomalías en el dominio transmembrana o intracelular, o bien un defecto molecular posreceptor (síndrome de Laron tipo b o tipo c). La existencia de manifestaciones patológicas en portadores heterozigotos de anomalías en el gen del receptor de GH es aún controvertida. Laron et al y Rosenbloom et al, tras el estudio de un numeroso grupo de pacientes afectados por el síndrome de Laron, establecieron que sólo un número muy bajo de portadores heterozigotos presentaban una estatura inferior al tercer percentil. Sin embargo, datos publicados por Attie et al y Goddard et al sugieren que los portadores heterozigotos de mutaciones en el dominio extracelular del receptor de GH son individuos de estatura baja.

GH bioinactiva (Síndrome de Kowarski)

Cursa con talla baja extrema, niveles de GH normales y de IGF-1 disminuidos, con buena respuesta a la administración de GH exógena. Se han identificado mutaciones en el gen de la GH1 que origina una hormona con activitadad biológica reducida.

Alteraciones post-receptor de GH

Fue descrito por primera vez en 1993, en una familia con clínica similar al síndrome de Laron, en la que el test de estimulación de IGF1 no produjo respuesta pero sí un incremento de IGFBP3, que demostraba que la vía de señalización para IGFBP3 no estaba afectada.

Anomalías en la síntesis y acción de IGF-1

Se describió en un varón con clínica similar al síndrome de Laron, al demostrar la existencia de una deleción de exones 4 y 5 del gen de la IGF115. Según una revisión reciente, la talla baja de los pigmeos africanos se debería a una deficiencia de IGF1 secundaria a una disminución de los receptores de GH.

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Enfermedades Raras Genéticas: Esclerosis Tuberosa

La esclerosis tuberosa es una entidad clínica que se clasifica dentro del grupo de las facomatosis o síndromes neurocutáneos, en el cual se incluyen neurofibromatosis tipos I y II, síndrome de Von Hippel-Lindau y enfermedad de Sturge Weber. Se caracteriza por la aparición de múltiples hamartomas y se distingue de ellos por numerosas características diferenciales, siendo la más significativa la afectación de casi todos los órganos y sistemas. El mecanismo fisiopatológico responsable no se conoce en última instancia, pero algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y determinan las formas fustres o incompletas. Afecta por igual a todos los sexos y razas, aunque algunas series señalan un ligero predominio en varones y su incidencia poco frecuente en la raza negra. Las primeras referencias de la enfermedad corresponden a Virchow quien en 1860 describió escleromas en el cerebro, pero fue Vogt quien definiría la tríada clásica «adenomas sebáceos», retraso mental y epilepsia». Los hallazgos oculares de la enfermedad, a los que llamaría facomas se deben a Van der Hoeve y así introdujo el término facomatosis en 1921. En 1942 las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad quedaron finalmente englobadas al constituir el «complejo esclerosis tuberosa» (CET) gracias a Moolten. La esclerosis tuberosa se debe a un trastorno disembrioplásico que afecta a las tres hojas blastodérmicas con un patrón de herencia autosómico dominante de expresividad variable y penetrancia incompleta que se traduce clínicamente por la aparición de múltiples hamartomas.

La prevalencia de la esclerosis tuberosa se estima entre 1/ 5.800 y 1/ 15.000, lo cual hace de ella una de las enfermedades genéticas más frecuentes. Su fisiopatología no está bien determinada, aunque a grandes rasgos el trastorno radica en la migración, proliferación y diferenciación celular, habiéndose identificado células anormales que asemejan parcialmente neuronas y parcialmente astrocitos (N-cells) tanto en los túberes cerebrales como en las lesiones cutáneas procedentes de la cresta neural durante la embriogénesis. El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de múltiples tumores benignos (hamartomas) y malformaciones y anomalías (hamartrias) que afectan a la mayoría de los órganos y configuran un complejo conjunto de criterios diagnósticos que de manera periódica son revisados por la National Tuberous Sclerosis Association (NTSA) , lo que supone alejarnos de la tríada que clínicamente ha definido a esta entidad durante tantos años. Algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y permanecen estáticas, localizadas en uno o varios órganos y determinan las formas fustres o incompletas.

El CET está causado por una mutación que inactiva a uno de los alelos de TSC1 en 9q34 o TSC2 en 16p13.3. En dos tercios de los pacientes esta mutación aparece de novo. El otro tercio, los pacientes heredan la mutación de uno de sus progenitores. En ambos casos el paciente presentará una mutación germinal en un alelo de uno de los genes TSC, conservando el segundo alelo sano. A nivel celular, una mutación en el segundo alelo, fenómeno conocido como pérdida de heterocigosidad (LOH:loss-of-heterozygosity) o doble “hit”, dará lugar a la aparición de los hamartomas característicos de la enfermedad. Las mutaciones ocurren con mucha mayor frecuencia en TSC2 que en TSC1. Solamente el 10-30% de las mutaciones se dan en TSC1. Las mutaciones de TSC1 son más frecuente en las formas familiares posiblemente debido a que la mayor gravedad de las mutaciones en TSC2 limitan las posibilidades de tener descendencia. Las mutaciones observadas en el primer alelo comprenden una mezcla de mutaciones sin sentido, de cambio de sentido, inserciones y deleciones distribuidas a lo largo de toda la extensión de todos los exones de ambos genes. No se observan puntos calientes (hot spots), es decir, lugares donde se acumule mayor número de mutaciones. En el segundo alelo, las mutaciones también son muy variadas y distintas, a menudo deleciones que implican la pérdida de genes vecinos. Probablemente hay factores epigenéticos o ambientales que modulan cuándo, dónde y cómo ocurren estas segundas mutaciones.

El gen implicado en el desarrollo de la enfermedad poliquística renal autosómico dominante, PKD1 (del que ya se habló en una entrada anterior), se encuentra localizado en el cromosoma 16 junto al gen TSC2 en dirección centromérica. Cuando una deleción afecta a ambos genes se origina lo que se conoce como un síndrome de genes contiguos caracterizado por un CET asociado a una nefropatía grave que provoca a menudo hipertensión arterial refractaria al tratamiento médico e insuficiencia renal progresiva que conduce a la necesidad de trasplante renal. En el 15% de los individuos afectos de CET no se halla ninguna mutación. Estas personas suelen presentar una forma más leve de la enfermedad. La hipótesis más aceptada hasta el momento es que la mutación se encuentra en forma de mosaico y no puede detectarse en los estudios mutacionales clásicamente realizados en sangre.

Los genes TSC1 y TSC2 codifican dos proteínas llamadas hamartina y tuberina que forman una unidad funcional y estructural. El complejo formado por hamartina y tuberina forma parte de una vía de señalización de expresión ubicua, que regula el control celular y que se halla ancestralmente conservado. El complejo TSC1/TSC2 a su vez actúa inhibiendo a mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), el cual es un regulador de múltiples actividades celulares, entre otras la síntesis proteica, el crecimiento celular o la organización del citoesqueleto. Cuando no existe cualquiera de las dos proteínas hamartina o tuberina, mTOR se activa provocando la aparición de las lesiones tumorales características del CET. Además el complejo codificado por TSC1/TSC2 parece ser muy importante para el desarrollo embrionario del córtex cerebral y el control del crecimiento neural, justificando las graves alteraciones neurológicas que acompañan a la enfermedad. Se ha observado pérdida de heterocigosidad (LOH) en la mayoría de angiomiolipomas, rabdomiomas cardíacos, astrocitomas subependimarios de células gigantes y linfangioleiomiomatosis pero durante un tiempo hubo gran controversia sobre si también era el mecanismo principal de formación de los túberes corticales cerebrales, ya que no se detectó pérdida de heterocigosidad en los estudios iniciales. Estudios más recientes han demostrado un doble “hit” en las células gigantes de los túberes, aunque no en neuronas dismórficas ni en córtex perituberal, lo que sugiere que la mayor disfunción de la vía mTOR en ciertos progenitores da lugar a la mayor dismorfia de éstos y una desorganización secundaria del resto de progenitores. Además recientemente se ha demostrado que las alteraciones citoarquitectónicas no sólo se limitan a los túberes sino se encuentran ampliamente distribuidas incluso en córtex de apariencia normal, en forma de microdisgenesias.

La identificación de una mutación patogénica en TSC1 o TSC2 en ADN obtenido de tejido normal (habitualmente linfocitos de sangre periférica) es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo de CET. Una mutación patogénica se define como aquella que claramente inactiva la función de las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2 (por ejemplo: una mutación sin sentido o una inserción o deleción que rompa el marco de lectura ), o que impide la síntesis proteica (por ej.; grandes deleciones genómicas), o una mutación de cambio de sentido cuyo efecto en la función de la proteína ha sido establecida mediante estudios funcionales (www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2, y Hoogeveen-Westerveld et al, 2012 y 2013). Cualquier variante en TSC1 o TSC2 cuyo efecto en la función es menos cierto, no cumple criterio de patogenicidad y no es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo de CET. Dado que entre un 10 y un 25% de pacientes afectos de CET tienen estudios mutacionales de TSC1/TSC2 negativos, un resultado normal no excluye el diagnóstico y no afecta al uso de los criterios clínicos.  Con la aplicación de técnicas apropiadas, para poder detectar tanto mutaciones puntuales como grandes deleciones, se llega a identificar la mutación patogénica en el 85% de los pacientes, siendo las mutaciones en el gen TSC2 4 veces más frecuentes que las del gen TSC1. Los individuos en los que no se detecta ninguna mutación suelen tener un fenotipo más leve, sobre todo a nivel de afectación de sistema nervioso central.

El estudio de las mutaciones permitirá:

- La confirmación del diagnóstico clínico y el diagnóstico precoz en algunos casos, aunque todavía no cumplan criterios clínicos de CET definitiva.

- El diagnóstico prenatal y preimplantacional.

- El estudio familiar.

- El consejo genético: riesgo de recurrencia para los progenitores y para otros familiares.

Correlación Genotipo-Fenotipo

Existe una gran variabilidad en manifestaciones clínicas del CET incluso entre miembros de la misma familia y entre individuos no relacionados familiarmente pero con la misma mutación. Como hipótesis para explicar esta variabilidad se ha sugerido que otros genes puedan influir en la gravedad de la enfermedad, o bien que fenómenos epigenéticos o ambientales puedan influir en la cantidad, intensidad y localización de los segundos “hits” en el alelo salvaje a nivel somático. Aunque la penetrancia de la enfermedad es cercana al 100%, su gran variabilidad en la expresividad, la cual aumenta con la edad, hace que en ocasiones sea difícil afirmar si un familiar de un individuo afecto es portador de la enfermedad o no. En general, como grupo, los pacientes con CET por mutación en TSC2 tienen un peor pronóstico que los que presentan mutación en TSC1. Los pacientes con mutaciones en TSC2 presentan un mayor número de túberes, más túberes quísticos, y un fenotipo neuropsiquiátrico más grave, con mayor frecuencia de espasmos infantiles y epilepsia refractaria, menor coeficiente de inteligencia y mayor riesgo de autismo. Existen varias explicaciones para esta diferencia en gravedad de fenotipo. En primer lugar, TSC2 es más susceptible a presentar mutaciones, lo que explicaría el mayor número de enfermos por mutación de TSC2 y también mayor número de manifestaciones clínicas, ya que es un gen más propenso a sufrir dobles “hits”. En segundo lugar, ya que la subunidad catalítica del complejo que forman las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2 se encuentra en TSC2, las mutaciones en esta subunidad pueden llevar a una pérdida de función más grave. En cambio, TSC2 podría retener algo de función residual RHEB GAP incluso tras una mutación grave en TSC1. Por último, algunos individuos que presentan deleciones extensas que afectan a TSC2 y al gen contiguo PKD1 (ver más arriba) presentan un fenotipo mucho más grave a nivel renal.

Fenotipos especialmente leves se han descrito con mutaciones en zona central (exones 23-33) del gen TSC2, las cuales no afectan a la subunidad catalítica de tuberina ni al lugar de unión con hamartina. Estos pacientes presentan menos afectación de la función intelectual y significativamente menos incidencia de espasmos infantiles. Algunas de estas mutaciones centrales en TSC2 que condicionan un fenotipo más leve se han descrito en familias extensas. Algunos ejemplos son las mutaciones R905Q, R1200W y S1036P. Es interesante que el fenotipo predominante en estos casos consiste en máculas hipocrómicas y epilepsia, aunque la mayoría de estos pacientes no presenta túberes en la neuroimagen. Ello sugiere una fisiopatología de la epilepsia en CET más compleja que la clásicamente atribuida a los túberes. La CET se hereda siguiendo un patrón mendeliano autosómico dominante y los afectos tienen un riesgo del 50% de transmitirlo a sus descendientes, tanto a varones como a mujeres. Aproximadamente 2/3 partes de los pacientes presentan la enfermedad como consecuencia de una mutación de novo, mientras que el resto han heredado la mutación de uno de los progenitores. El diagnóstico prenatal o preimplantacional es cada vez más accesible.

Consejo genético familiar:

•      Riesgo para los padres de un afecto:

1/3 de los pacientes afectos de CET tienen un progenitor también afecto. Para descartar la enfermedad en los progenitores sin manifestaciones clínicas ni antecedentes familiares de CET se debe realizar:

-Estudio molecular cuando se haya identificado la mutación en el paciente.

-Exploración sistemática y específica para descartar formas con poca expresión: exploración de la piel, exploración de la retina, RM cerebral y ecografía renal.

Cuando no hay historia familiar y se ha identificado la mutación patogénica en el caso índice es importante el estudio molecular de los progenitores para confirmar que no tienen dicha mutación y se trata de un caso esporádico.

•       Riesgo para hermanos de un afecto:

Este riesgo depende del estudio de los padres. Si uno de los progenitores presenta la enfermedad o es portador de la mutación responsable de la misma, el riesgo para los otros hijos es del 50%. Si ninguno de los progenitores es portador de la mutación y las exploraciones realizadas para descartar formas poco expresivas han sido negativas, los otros hijos tienen un riesgo de 3% debido a la posibilidad de mosaico germinal en un progenitor.

•       Riesgo para hijos de un afecto:

Si se trata de una mutación conocida en TSC1 o TSC2: este riesgo es del 50%. Sin embargo, en ocasiones se encuentra una mutación no descrita previamente, también llamada, No Mutación Identificada (NMI) en TSC1 o TSC2: debido a que la etiología genética de los pacientes NMI no está firmemente definida, hasta el momento el riesgo para futuras gestaciones se ha considerado clásicamente también del 50%. No obstante, recientes estudios indican que los pacientes sin mutación identificada (NMI) están afectos por una mutación en TSC1 o TSC2 en forma de mosaico. Estos pacientes no presentan dicha mutación en leucocitos, que es donde se realizan habitualmente los estudios moleculares. Actualmente, un mosaicismo puede demostrarse determinando mutaciones en TSC1/TSC2 en lesiones de CET, en caso de pacientes sin mutación identificada en sangre. Si futuros estudios en tejidos consiguen generalizar el concepto de mosaicismo postzigótico como causa de CET en los pacientes NMI, el riesgo de CET para una futura gestación de estos pacientes será igual que la de población general. Por el momento, y en espera de una evidencia científica más firme, puede utilizarse la información de que disponemos actualmente para ayudar en la decisión a los pacientes sin mutación identificada con deseo gestacional. Ya que la determinación por NGS puede demostrar una mutación no detectada por Sanger en pacientes NMI, se recomienda repetir el estudio mutacional mediante NGS en los pacientes con CET y deseo gestacional en los que sólo se haya realizado estudio mediante secuenciación Sanger.

•           Riesgo para otros miembros de la familia:

Este riesgo depende del estudio de los padres del afecto. Si los padres están afectados o tienen la mutación familiar, se debe determinar el riesgo para otros familiares según el parentesco.

Diagnóstico prenatal:

En los embarazos a riesgo de presentar la enfermedad y siempre que se conozca la mutación familiar es posible hacer un estudio prenatal molecular para detectar la mutación en el ADN extraído de una muestra de vellosidades coriales, a las 10-12 semanas de gestación, o de líquido amniótico, a las 15-18 semanas de gestación. El estudio genético preimplantacional, para seleccionar embriones no afectos de la enfermedad, es también posible cuando se conoce la mutación familiar. Cuando no se conoce la mutación familiar, en caso de un embarazo con riesgo elevado determinado por los antecedentes familiares, la posibilidad de diagnóstico prenatal se basa en la aplicación de técnicas de imagen con ecografía de alta resolución y resonancia fetal para descartar lesiones tumorales (rabdomiomas cardíacos) y malformativas (túberes, nódulos subependimarios).

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