La esclerosis tuberosa es una entidad
clínica que se clasifica dentro del grupo de las facomatosis o síndromes neurocutáneos,
en el cual se incluyen neurofibromatosis tipos I y II, síndrome de Von
Hippel-Lindau y enfermedad de Sturge Weber. Se caracteriza por la aparición de
múltiples hamartomas y se distingue de ellos por numerosas características
diferenciales, siendo la más significativa la afectación de casi todos los
órganos y sistemas. El mecanismo fisiopatológico responsable no se conoce en
última instancia, pero algunas formas escapan al desarrollo polivisceral y
determinan las formas fustres o incompletas. Afecta por igual a todos
los sexos y razas, aunque algunas series señalan un ligero predominio en
varones y su incidencia poco frecuente en la raza negra. Las primeras
referencias de la enfermedad corresponden a Virchow quien en 1860 describió
escleromas en el cerebro, pero fue Vogt quien definiría la tríada clásica
«adenomas sebáceos», retraso mental y epilepsia». Los hallazgos oculares de la
enfermedad, a los que llamaría facomas se deben a Van der Hoeve y así introdujo
el término facomatosis en 1921. En 1942 las diferentes manifestaciones clínicas
de la enfermedad quedaron finalmente englobadas al constituir el «complejo esclerosis tuberosa» (CET)
gracias a Moolten. La esclerosis tuberosa se debe a un trastorno
disembrioplásico que afecta a las tres hojas blastodérmicas con un patrón de herencia autosómico dominante
de expresividad variable y penetrancia incompleta que se traduce clínicamente
por la aparición de múltiples hamartomas.
La
prevalencia de la esclerosis tuberosa se estima entre 1/ 5.800 y 1/ 15.000, lo
cual hace de ella una de las enfermedades genéticas más frecuentes. Su
fisiopatología no está bien determinada, aunque a grandes rasgos el trastorno
radica en la migración, proliferación y diferenciación celular, habiéndose
identificado células anormales que asemejan parcialmente neuronas y
parcialmente astrocitos (N-cells) tanto en los túberes cerebrales como en las
lesiones cutáneas procedentes de la cresta neural durante la embriogénesis. El
cuadro clínico se caracteriza por la aparición de múltiples tumores benignos
(hamartomas) y malformaciones y anomalías (hamartrias) que afectan a la mayoría
de los órganos y configuran un complejo conjunto de criterios diagnósticos que de
manera periódica son revisados por la National Tuberous Sclerosis
Association (NTSA) , lo que supone alejarnos de la tríada que clínicamente
ha definido a esta entidad durante tantos años. Algunas formas escapan al
desarrollo polivisceral y permanecen estáticas, localizadas en uno o varios órganos
y determinan las formas fustres o incompletas.
El CET está causado
por una mutación que inactiva a uno de los alelos de TSC1 en 9q34 o TSC2
en 16p13.3. En dos tercios de los pacientes esta mutación aparece de novo. El
otro tercio, los pacientes heredan la mutación de uno de sus progenitores. En
ambos casos el paciente presentará una mutación germinal en un alelo de uno de
los genes TSC, conservando el segundo
alelo sano. A nivel celular, una mutación en el segundo alelo, fenómeno
conocido como pérdida de heterocigosidad (LOH:loss-of-heterozygosity) o doble “hit”,
dará lugar a la aparición de los hamartomas característicos de la enfermedad. Las
mutaciones ocurren con mucha mayor frecuencia en TSC2 que en TSC1.
Solamente el 10-30% de las mutaciones se dan en TSC1. Las mutaciones de TSC1
son más frecuente en las formas familiares posiblemente debido a que la mayor
gravedad de las mutaciones en TSC2
limitan las posibilidades de tener descendencia. Las mutaciones observadas en
el primer alelo comprenden una mezcla de mutaciones sin sentido, de cambio de
sentido, inserciones y deleciones distribuidas a lo largo de toda la extensión
de todos los exones de ambos genes. No se observan puntos calientes (hot
spots), es decir, lugares donde se acumule mayor número de mutaciones. En el
segundo alelo, las mutaciones también son muy variadas y distintas, a menudo
deleciones que implican la pérdida de genes vecinos. Probablemente hay factores
epigenéticos o ambientales que modulan cuándo, dónde y cómo ocurren estas segundas
mutaciones.
El gen implicado en
el desarrollo de la enfermedad poliquística renal autosómico dominante, PKD1
(del que ya se habló en una entrada anterior), se encuentra localizado en el
cromosoma 16 junto al gen TSC2 en
dirección centromérica. Cuando una deleción afecta a ambos genes se origina lo
que se conoce como un síndrome de genes contiguos caracterizado por un CET
asociado a una nefropatía grave que provoca a menudo hipertensión arterial
refractaria al tratamiento médico e insuficiencia renal progresiva que conduce
a la necesidad de trasplante renal. En el 15% de los individuos afectos de CET
no se halla ninguna mutación. Estas personas suelen presentar una forma más
leve de la enfermedad. La hipótesis más aceptada hasta el momento es que la
mutación se encuentra en forma de mosaico y no puede detectarse en los estudios
mutacionales clásicamente realizados en sangre.
Los genes TSC1 y TSC2 codifican dos proteínas
llamadas hamartina y tuberina que forman una unidad funcional y estructural. El
complejo formado por hamartina y tuberina forma parte de una vía de
señalización de expresión ubicua, que regula el control celular y que se halla
ancestralmente conservado. El complejo TSC1/TSC2 a su vez actúa
inhibiendo a mTOR (mammalian Target
Of Rapamycin), el cual es un regulador de múltiples actividades celulares, entre
otras la síntesis proteica, el crecimiento celular o la organización del
citoesqueleto. Cuando no existe cualquiera de las dos proteínas
hamartina o tuberina, mTOR se activa
provocando la aparición de las lesiones tumorales características del CET. Además
el complejo codificado por TSC1/TSC2 parece ser muy importante para el desarrollo
embrionario del córtex cerebral y el control del crecimiento neural,
justificando las graves alteraciones neurológicas que acompañan a la
enfermedad. Se ha observado pérdida de heterocigosidad (LOH) en la mayoría de
angiomiolipomas, rabdomiomas cardíacos, astrocitomas
subependimarios de células gigantes y linfangioleiomiomatosis pero durante un
tiempo hubo gran controversia sobre si también era el mecanismo principal de
formación de los túberes corticales cerebrales, ya que no se detectó pérdida de
heterocigosidad en los estudios iniciales. Estudios más recientes han
demostrado un doble “hit” en las células gigantes de los túberes, aunque no en neuronas
dismórficas ni en córtex perituberal, lo que sugiere que la mayor disfunción de
la vía mTOR en ciertos progenitores
da lugar a la mayor dismorfia de éstos y una desorganización secundaria del
resto de progenitores. Además recientemente se ha demostrado que las
alteraciones citoarquitectónicas no sólo se limitan a los túberes sino se
encuentran ampliamente distribuidas incluso en córtex de apariencia normal, en
forma de microdisgenesias.
La identificación de
una mutación patogénica en TSC1 o TSC2 en ADN obtenido de tejido normal
(habitualmente linfocitos de sangre periférica) es suficiente para hacer un
diagnóstico definitivo de CET. Una mutación patogénica se define como aquella
que claramente inactiva la función de las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2 (por ejemplo: una mutación sin sentido o una inserción o
deleción que rompa el marco de lectura ), o que impide la síntesis proteica
(por ej.; grandes deleciones genómicas), o una mutación de cambio de sentido
cuyo efecto en la función de la proteína ha sido establecida mediante estudios funcionales
(www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2, y Hoogeveen-Westerveld et al, 2012 y 2013).
Cualquier variante en TSC1 o TSC2 cuyo efecto en la función es menos
cierto, no cumple criterio de patogenicidad y no es suficiente para hacer un
diagnóstico definitivo de CET. Dado que entre un 10 y un 25% de pacientes
afectos de CET tienen estudios mutacionales de TSC1/TSC2 negativos, un resultado normal no excluye el diagnóstico
y no afecta al uso de los criterios clínicos. Con la aplicación de técnicas apropiadas, para
poder detectar tanto mutaciones puntuales como grandes deleciones, se llega a
identificar la mutación patogénica en el 85% de los pacientes, siendo las
mutaciones en el gen TSC2 4 veces más
frecuentes que las del gen TSC1. Los
individuos en los que no se detecta ninguna mutación suelen tener un fenotipo más
leve, sobre todo a nivel de afectación de sistema nervioso central.
El estudio de las
mutaciones permitirá:
- La confirmación del
diagnóstico clínico y el diagnóstico precoz en algunos casos, aunque todavía no
cumplan criterios clínicos de CET definitiva.
- El diagnóstico
prenatal y preimplantacional.
- El estudio
familiar.
- El consejo
genético: riesgo de recurrencia para los progenitores y para otros familiares.
Correlación
Genotipo-Fenotipo
Existe una gran
variabilidad en manifestaciones clínicas del CET incluso entre miembros de la misma
familia y entre individuos no relacionados familiarmente pero con la misma mutación.
Como hipótesis para explicar esta variabilidad se ha sugerido que otros genes
puedan influir en la gravedad de la enfermedad, o bien que fenómenos epigenéticos
o ambientales puedan influir en la cantidad, intensidad y localización de los
segundos “hits” en el alelo salvaje a nivel somático. Aunque la penetrancia de
la enfermedad es cercana al 100%, su gran variabilidad en la expresividad, la
cual aumenta con la edad, hace que en ocasiones sea difícil afirmar si un familiar de un
individuo afecto es portador de la enfermedad o no. En general, como grupo, los
pacientes con CET por mutación en TSC2
tienen un peor pronóstico que los que presentan mutación en TSC1. Los pacientes con mutaciones en TSC2 presentan un mayor número de túberes,
más túberes quísticos, y un fenotipo neuropsiquiátrico más grave, con mayor
frecuencia de espasmos infantiles y epilepsia refractaria, menor coeficiente de
inteligencia y mayor riesgo de autismo. Existen varias explicaciones para esta
diferencia en gravedad de fenotipo. En primer lugar, TSC2 es más susceptible a presentar mutaciones, lo que explicaría
el mayor número de enfermos por mutación de TSC2
y también mayor número de manifestaciones clínicas, ya que es un gen más propenso
a sufrir dobles “hits”. En segundo lugar, ya que la subunidad catalítica del
complejo que forman las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2 se encuentra en TSC2,
las mutaciones en esta subunidad pueden llevar a una pérdida de función más
grave. En cambio, TSC2 podría retener
algo de función residual RHEB GAP
incluso tras una mutación grave en TSC1. Por último, algunos individuos que
presentan deleciones extensas que afectan a TSC2
y al gen contiguo PKD1 (ver más
arriba) presentan un fenotipo mucho más grave a nivel renal.
Fenotipos
especialmente leves se han descrito con mutaciones en zona central (exones
23-33) del gen TSC2, las cuales no
afectan a la subunidad catalítica de tuberina ni al lugar de unión con hamartina.
Estos pacientes presentan menos afectación de la función intelectual y significativamente
menos incidencia de espasmos infantiles. Algunas de estas mutaciones centrales
en TSC2 que condicionan un fenotipo
más leve se han descrito en familias extensas. Algunos ejemplos son las mutaciones
R905Q, R1200W y S1036P. Es interesante que el fenotipo predominante en estos
casos consiste en máculas hipocrómicas y epilepsia, aunque la mayoría de estos
pacientes no presenta túberes en la neuroimagen. Ello sugiere una fisiopatología
de la epilepsia en CET más compleja que la clásicamente atribuida a los
túberes. La CET se hereda siguiendo un patrón
mendeliano autosómico dominante y los afectos tienen un riesgo del 50% de
transmitirlo a sus descendientes, tanto a varones como a mujeres. Aproximadamente
2/3 partes de los pacientes presentan la enfermedad como consecuencia de una
mutación de novo, mientras que el resto han heredado la mutación de uno de los
progenitores. El diagnóstico prenatal o preimplantacional es cada vez más accesible.
Consejo
genético familiar:
- Riesgo para los padres de un afecto:
1/3 de los pacientes
afectos de CET tienen un progenitor también afecto. Para descartar la
enfermedad en los progenitores sin manifestaciones clínicas ni antecedentes
familiares de CET se debe realizar:
-Estudio molecular
cuando se haya identificado la mutación en el paciente.
-Exploración
sistemática y específica para descartar formas con poca expresión: exploración
de la piel, exploración de la retina, RM cerebral y ecografía renal.
Cuando no hay
historia familiar y se ha identificado la mutación patogénica en el caso índice
es importante el estudio molecular de los progenitores para confirmar que no
tienen dicha mutación y se trata de un caso esporádico.
- Riesgo para hermanos de un afecto:
Este riesgo depende
del estudio de los padres. Si uno de los progenitores presenta la enfermedad o
es portador de la mutación responsable de la misma, el riesgo para los otros
hijos es del 50%. Si ninguno de los progenitores es portador de la mutación y las
exploraciones realizadas para descartar formas poco expresivas han sido negativas,
los otros hijos tienen un riesgo de 3% debido a la posibilidad de mosaico
germinal en un progenitor.
- Riesgo para hijos de un afecto:
Si se trata de una mutación conocida en TSC1 o TSC2:
este riesgo es del 50%. Sin embargo, en
ocasiones se encuentra una mutación no descrita previamente, también llamada, No
Mutación Identificada (NMI) en TSC1 o TSC2: debido a que la etiología
genética de los pacientes NMI no está firmemente definida, hasta el momento el
riesgo para futuras gestaciones se ha considerado clásicamente también del 50%.
No obstante, recientes estudios indican que los pacientes sin mutación
identificada (NMI) están afectos por una mutación en TSC1 o TSC2 en forma de mosaico. Estos pacientes no presentan dicha
mutación en leucocitos, que es donde se realizan habitualmente los estudios
moleculares. Actualmente, un mosaicismo puede demostrarse determinando
mutaciones en TSC1/TSC2 en lesiones de CET, en caso de pacientes sin mutación
identificada en sangre. Si futuros estudios en tejidos consiguen generalizar el
concepto de mosaicismo postzigótico como causa de CET en los pacientes NMI, el
riesgo de CET para una futura gestación de estos pacientes será igual que la de
población general. Por el momento, y en espera de una evidencia científica más
firme, puede utilizarse la información de que disponemos actualmente para
ayudar en la decisión a los pacientes sin mutación identificada con deseo
gestacional. Ya que la determinación por NGS puede demostrar una mutación no
detectada por Sanger en pacientes NMI, se recomienda repetir el estudio
mutacional mediante NGS en los pacientes con CET y deseo gestacional en los que
sólo se haya realizado estudio mediante secuenciación Sanger.
- Riesgo para otros miembros de la familia:
Este riesgo depende
del estudio de los padres del afecto. Si los padres están afectados o tienen la
mutación familiar, se debe determinar el riesgo para otros familiares según el parentesco.
Diagnóstico
prenatal:
En los embarazos a
riesgo de presentar la enfermedad y siempre que se conozca la mutación familiar
es posible hacer un estudio prenatal
molecular para detectar la mutación en el ADN extraído de una muestra de
vellosidades coriales, a las 10-12 semanas de gestación, o de líquido amniótico,
a las 15-18 semanas de gestación. El estudio
genético preimplantacional, para seleccionar embriones no afectos de la
enfermedad, es también posible cuando se conoce la mutación familiar. Cuando no
se conoce la mutación familiar, en caso de un embarazo con riesgo elevado determinado
por los antecedentes familiares, la posibilidad de diagnóstico prenatal se basa
en la aplicación de técnicas de imagen con ecografía de alta resolución y
resonancia fetal para descartar lesiones tumorales (rabdomiomas cardíacos) y
malformativas (túberes, nódulos subependimarios).
Para
aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una
consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga) por correo electrónico en la
dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.
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