Deficiencias Congénitas de la Hormona de Crecimiento: Síndrome de Laron

El síndrome de Laron o Enanismo tipo Laron, también llamada Insensibilidad a la Hormona del Crecimiento (GHI por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara, congénita, en la cual el cuerpo no puede usar la hormona del crecimiento (GH) que produce. Se caracteriza por una marcada baja estatura. Este padecimiento puede ser causado por mutaciones (cambios) en el receptor de la hormona del crecimiento, o por mutaciones en los genes involucrados en la vía de acción -dentro de la célula- después de que la hormona del crecimiento se ha unido al receptor y esto previene la producción del Factor de Crecimiento Tipo Insulínico también conocido como IGF-1 (del inglés: insulin-like growth factor-1), la sustancia responsable de los efectos de crecimiento de la hormona del crecimiento. En este caso, el cuerpo no utiliza adecuadamente la hormona del crecimiento y, por lo tanto, genera enanismo en quienes lo padecen. 

El síndrome lleva su nombre en honor a Zvi Laron, el investigador israelí quien, junto con A. Pertzelan y S. Mannheimer, lo reportó en 1966 basado en observaciones comenzadas en 1958 y que han continuado haste el presente. Desde que se mencionó la mutación o cambio en el gen GHR, localizado en el cromosoma 5, los investigadores han identificado otras 60 mutaciones diferentes. Los pacientes que tienen mutaciones en el gen GHR las cuales son causa de una resistencia parcial, presentan una forma más leve de baja estatura. Se entiende por crecimiento un aumento de la masa corporal, tanto por el incremento de número de células como por su tamaño. El crecimiento conlleva un aumento del peso y de las dimensiones de todo el organismo y de las partes que lo conforman; se expresa en kilogramos y se mide en centímetros. El desarrollo somático o crecimiento corporal es un proceso altamente complejo que requiere de dos premisas fundamentales: carga genética (ADN) y alimentación, en donde la primera aporta la información de la especie y del individuo heredada de los padres mientras la segunda aporta los nutrientes requeridos para el óptimo desarrollo.

El conjunto o “cluster” de los genes de la GH humana se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q23), con una extensión aproximada de 66,5 kb7. El conjunto de GH consiste de 5 genes consecutivos alineados en la misma orientación transcripcional. De 5´a 3´se encuentran: el gen hipofisario de GH (GH1), el seudogén 1 de somatomamotropina coriónica (CSHP1), el gen 1 de somatomamotropina coriónica (CSH1), el gen de GH placentaria (GH2) y el gen 2 de somatomamotropina coriónica (CSH2). Cada uno de los cinco genes consta de 5 exones y 4 intrones con un alto grado de homología entre sus respectivas secuencias (92-98 %). El análisis de las mismas sugiere un origen único para los 5 genes. Según dicho modelo, los 5 genes se originarían a partir de un único ancestro común mediante recombinaciones homólogas desiguales que darían lugar a duplicaciones génicas. La presencia de numerosas secuencias Alu en el conjunto sugiere la posible implicación de las mismas en los procesos de recombinación que dieron lugar al actual conjunto multigénico de GH. El gen de GH1 se expresa en las células somatotropas de la hipófisis anterior y su producto más abundante es una proteína de 191 aminoácidos y 22 kDa que corresponde a la GH.

El receptor de GH pertenece a la superfamilia de receptores de citokinas que, a diferencia de los receptores de insulina, no poseen actividad tirosín-kinasa. Sin embargo, están íntimamente asociados con proteínas kinasas codificadas por otros genes. En el caso del receptor de GH, la kinasa implicada es la Janus 2 (JAK2). La unión del receptor de GH tiene como consecuencia la autofosforilación de JAK2 y la fosforilación del receptor de GH, previa asociación de JAK2 con el mismo. La cascada de señalización intracelular incluye la activación de la MAPK (“mitogen activating protein kinase”) y de factores de transcripción latentes conocidos como proteínas STAT (“signal translators and transcription activators”). Al final de la cascada de señalización se produce la modulación de la transcripción de genes específicos, tales como los que codifican para IGF-I e IGFBP-3, entre otros.

El Síndrome de Laron es una efermedad autosómica recesiva debida a mutaciones en homocigosis en el gen del receptor GH, que cursa con talla baja extrema, niveles elevados de GH y muy bajos de IGF-1. En la actualidad hay descritos cientos de casos, la mayoría procedentes del área mediterránea, de países de Oriente Medio y ecuatorianos de origen judío. Se ha postulado que alteraciones en heterocigosis del gen del receptor de GH podrían ser responsables de algunos casos de baja talla idiopática. Clínicamente, además de la severa deficiencia estatural, los pacientes presentan unos rasgos fenotípicos característicos, como frente prominente con puente nasal hundido (en silla de montar), mandíbula y mentón pequeños, pelo ralo, retraso en la erupción dental, protusión ocular, acromicria e hiperlordosis. Generalmente presentan genitales hipoplásicos con retraso de la pubertad, voz chillona (laringe pequeña) y frecuentes episodios de hipoglucemia en período neonatal. En los últimos años se ha ensayado tratamiento con IGF-1 recombinante con resultados alentadores.

Además del Síndrome de Laron, existen otras enfermedades relacionadas con la resistencia a la GH (en otras entradas del blog analizaremos otras enfermedades que cursan con talla baja causadas por diferentes mutaciones):

Forma clásica de resistencia a GH del tipo 1

La forma clásica de resistencia a GH, tipo 1a, se debe a una mutación en el gen del receptor de GH. Hasta la fecha, se han descrito numerosas mutaciones de distintos tipos (“nonsense”, “frameshift”, y “splicing site”) que afectan tanto a secuencias exónicas como intrónicas. La mayoría de las anomalías se localizan en el dominio extracelular del receptor (exones 3 al 7 e intrones 3 al 7) y tienen como consecuencia una carencia total de GHBP circulante. Hay relativamente pocos casos descritos de anomalías localizadas en el dominio transmembrana (exón 8) o intracelular (exón 10). La evidencia de bajos niveles séricos de GHBP en familiares de pacientes afectados por el síndrome de Laron ha contribuido a identificar a portadores heterozigotos de anomalías en el dominio extracelular del receptor de GH. Por el contrario, niveles normales o elevados de GHBP en pacientes con el síndrome de Laron sugieren la existencia de anomalías en el dominio transmembrana o intracelular, o bien un defecto molecular posreceptor (síndrome de Laron tipo b o tipo c). La existencia de manifestaciones patológicas en portadores heterozigotos de anomalías en el gen del receptor de GH es aún controvertida. Laron et al y Rosenbloom et al, tras el estudio de un numeroso grupo de pacientes afectados por el síndrome de Laron, establecieron que sólo un número muy bajo de portadores heterozigotos presentaban una estatura inferior al tercer percentil. Sin embargo, datos publicados por Attie et al y Goddard et al sugieren que los portadores heterozigotos de mutaciones en el dominio extracelular del receptor de GH son individuos de estatura baja.

GH bioinactiva (Síndrome de Kowarski)

Cursa con talla baja extrema, niveles de GH normales y de IGF-1 disminuidos, con buena respuesta a la administración de GH exógena. Se han identificado mutaciones en el gen de la GH1 que origina una hormona con activitadad biológica reducida.

Alteraciones post-receptor de GH

Fue descrito por primera vez en 1993, en una familia con clínica similar al síndrome de Laron, en la que el test de estimulación de IGF1 no produjo respuesta pero sí un incremento de IGFBP3, que demostraba que la vía de señalización para IGFBP3 no estaba afectada.

Anomalías en la síntesis y acción de IGF-1

Se describió en un varón con clínica similar al síndrome de Laron, al demostrar la existencia de una deleción de exones 4 y 5 del gen de la IGF115. Según una revisión reciente, la talla baja de los pigmeos africanos se debería a una deficiencia de IGF1 secundaria a una disminución de los receptores de GH.

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