Enfermedades Metabólicas Congénitas: Enfermedad de Gaucher

La Enfermedad de Gaucher (EG) tiene su origen en una deficiencia enzimática, concretamente del enzima glucocerebrosidasa. La carencia de esta enzima provoca una acumulación de glucosilceramida, que procede de la degrada­ción de las membranas celulares en los lisosomas de los macrófagos proce­dentes de gran cantidad de órganos como huesos, hígado, bazo y médula ósea (células de Gaucher). Desde un punto de vista genético, su transmisión es autosómica recesiva, es decir, para su transmisión sendos progenitores han de ser portadores de dicha anomalía y en este caso sólo un 25% de los descendientes podrán padecer la enfermedad. El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21). No obstante, en la actualidad se han descrito más de trescientas mutaciones implicadas en su aparición. Además, dicho trastorno puede ser originado a partir de delecio­nes, inserciones y por alelos recombinantes.

Este trastorno fue descrito por primera vez en 1882, por el dermatólogo francés Phillipe Charles Gau­cher. Años más tarde, en 1965, las investigaciones de Brady demostraron que la enfermedad de Gau­cher estaba producida por el déficit de la enzima lisosómica beta-glucosidasa ácida o cerebrosidasa, responsable de la hidrólisis intracelular de la gluco­silceramida y otros esfingolípidos afines. Este trastorno enzimático provocará la acumulación de estos esfingolípidos a nivel de los lisosomas que integran el sistema retículo endotelial. Por su parte, Groen (1948) sería el primero en describir la transmisión genética de este complejo trastorno, sugiriendo así que se trataba de una enfermedad con carácter au­tosómico recesivo y cuya anomalía de base se ha­llaba localizada en el cromosoma 1 (1q2.1). Desde un punto de vista étnico, se ha podido verificar una mayor prevalencia entre sujetos de determinados grupos étnicos, como es el caso de los Norrbott­nian del norte de Suecia entre los que predomina del subtipo III, o los judíos de origen Ashkenazi en donde destaca el tipo I, con una frecuencia de por­tadores de 1:400 a 1:800 nacidos vivos, a diferen­cia de la población general cuya frecuencia es de 1:40.000 a 1:60.000 nacidos vivos. No obstante, y a pesar de su relativo carácter étnico, la enfermedad puede afectar por igual a cualquier grupo étnico-racial. En Europa su prevalencia es escasa, siendo descrita una media de cinco casos por cada 10.000 habitantes, lo que se traduciría en menos de 10.000 pacientes en todo el mundo.

La deficiencia enzimática favorece la acumulación de la glucosil-ceramida en los lisosomas de macrófagos (células de Gaucher) y monocitos del sistema monocito macrófago (SMM), llevando a la acumulación de glucocerebrósidos en la médula ósea, el bazo, el hígado, los pulmones, tejido esquelético y en las formas neurológicas en el cerebro, causando daño celular y disfunción orgánica. Como consecuencia, las características de la EG son el desarrollo de síntomas y signos multisistémicos que se establecen de manera crónica y progresiva, tales como: visceromegalias, destrucción ósea y citopenias periféricas. El espectro clínico de la enfermedad es altamente heterogéneo, incluyendo adultos asintomáticos en los que se diagnostica la enfermedad de manera incidental, hasta formas muy severas como el hidrops fetalis y formas de severidad variable en la edad adulta, es posible observar esta heterogeneidad incluso en hermanos y también en gemelos. Con todo ello, se sabe que la intensidad de las manifestaciones clí­nicas no se correlaciona de manera estrecha con el nivel de actividad enzimática ni tampoco con la mutación concreta presente en el enfermo. La ex­presión clínica del cuadro estará determinada por la interacción de múltiples factores como la canti­dad residual de enzima, el genotipo, factores am­bientales y probablemente por la presencia de otras mutaciones no bien conocidas. De este modo y a pesar del considerable grado de heterogeneidad fe­notípica, en la actualidad se definen tres variantes clínicas de presentación de la enfermedad:

Variante tipo 1: variante no neuropática, crónica, del adulto.

Variante tipo 2: variante neuropática aguda.

Variante tipo 3: con afectación neurológica y visce­ral.

Desde un punto de vista fisiológico y en condicio­nes de normalidad, la síntesis y destrucción de los glucoesfingolípidos ha de representar un proceso en perfecto equilibrio interno. Los esfingolípidos tie­nen funciones dentro de las células, por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanis­mos de apoptosis. La esfingosina también es un segundo mensajero y su generación le permite a la célula sobrevivir. Por su estructura química, aque­llos glucoesfingolípidos que poseen más de cuatro unidades de glucosa en su cadena requieren úni­camente de enzimas hidrolíticas para su metabolis­mo. En cambio, aquellos otros que tienen menos glucosa en su cadena requieren, además de esta enzima hidrolítica, una segunda molécula del gru­po de proteínas activadoras de esfingolípidos, que para la glucocerebrosidasa se llama saposina C. La saposina C es codificada por un gen ubicado en el cromosoma 10 y constituye una proteína activa­dora de membrana con capacidad para solubilizar los lípidos, y en definitiva resulta responsable de la degradación de las glucosilceramidas. 

El proceso de degradación de los glucoesfingolípi­dos por estas enzimas no es bien conocido por el momento. En la enfermedad de Gaucher el depó­sito de los glucoesfingolípidos se realiza a nivel de los lisosomas de los macrófagos presentes en el sistema retículoendotelial. Resultado de ello y del aspecto particular que estas células adquieren, de­termina su apelativo como células de Gaucher. Mi­croscópicamente, dichas células muestran un gran tamaño, portando un núcleo excéntrico y un cito­plasma que se asemeja a un papel arrugado. En los pacientes pediátricos el acúmulo de gluco­cerebrósido no explica el cuadro clínico, en tanto que su cantidad acumulada a nivel de las células del sistema nervioso central no resulta elevada. Se cree más bien que se trate pues de un meta­bolito tóxico denominado glucoesfingosina, cuya concentración se encuentra elevada en el hígado y bazo de los pacientes portadores de este trastorno. Dicha acumulación tiene un inicio temprano durante la gestación. En este caso, niveles eleva­dos de esta sustancia en el cerebro se encuentra únicamente en pacientes de corta edad portadores de la variedad tipo 2. Posteriormente, derivado de la acumulación de grandes cantidades de glucoesfingolípidos en el interior de las células, pueden producirse interfe­rencias a nivel del transporte intracelular y otras actividades de la célula. En el caso de la enferme­dad de Gaucher, la psicosina es la sustancia tóxica derivada del glucocerebrósido acumulado.

El gen GBA comprende 11 exones y 10 intrones, que se distribuyen con una longitud de 7,6 Kb en dirección 5´- 3´. 16 Kb en dirección 3´ existe un pseudogen (GBAP) que tiene 5,7 Kb de longitud y tiene la misma organización en cuanto a exones e intrones que el gen funcional. A pesar de la diferencia en el tamaño ambas estructuras presentan un 96% de homología que viene determinada por varias inserciones Alu en los intrones del GBA y un gran número de deleciones en el GBAP. Dentro de las diferencias, la más importante es la presencia de una deleción de 55 pb en el Exón 9 del pseudogen. El resto de las mutaciones acumuladas en el GBAP conllevan muy frecuentemente la aparición de alelos de recombinación entre GBA y el GBAP. El GBA se encuentra en el cromosoma 1 (región q21-q31) y presenta una íntima relación con otros genes dentro de una región de 85 kb del cromosoma 1q. En concreto su expresión puede verse influida por el gen de la Metaxina 1 (MTX1) y el de la Trombospondina 3. Cuando el GBA se traduce da lugar a un RNA mensajero de aproximadamente 2 Kb que es procesado a los 497 aminoácidos que forman la enzima madura. En este sentido han sido utilizadas dos maneras básicas a la hora de nombrar a las mutaciones detectadas en el GBA: 1) mutaciones que hacen referencia a los aminoácidos mutados [(ejemplo N370S traduciría un cambio de una Asparragina (N o Asn) a una Serina (S o Ser) en el aminoácido 370 de la cadena polipeptídica; por lo tanto también se puede encontrar en la literatura como Asn370Ser] o 2) mutaciones referidas al nucleótido mutado [donde N370S se expresaría como A5841G ó 5841A>G que querría decir que en el nucleótido 5841 del GBA completo (incluyendo intrones y exones) se ha producido un paso de una Adenina (A) a una Guanina (G) o bien c.1226 A>G tomando como referencia el mRNA o el DNA complementario [cDNA (representa la secuencia complementaria del RNA obtenida mediante la copia de éste por una transcriptasa inversa)].

Mutaciones asociadas a la EG.

Hasta el día de hoy han sido descritas unas 250 mutaciones en el GBA. Esto incluye 203 mutaciones de tipo “missense” (cambio de un nucleótido que condiciona una transformación en un aminoácido), 18 “nonsense” (cambio de un nucleótido que da lugar a un codon de parada), 36 pequeñas inserciones o deleciones que conducen a cualquiera de las mutaciones de tipo “frameshifts” (cambian la pauta de síntesis de los aminoácidos) o “in-frame” (deleciones o inserciones de tres o múltiplos de tres bases), 14 mutaciones por cambio en el ayuste “splicing”, y 13 alelos complejos con dos o más mutaciones en cis. Otro tipo de mutaciones descritas son aquellas que se producen por recombinación entre el GBA y el pesudogen bien sean por conversión, fusión o duplicación. Todas estas mutaciones están disponibles en el banco de datos genéticos (Human Genome Variation Society; www.hgvs.org/mutnomen). Los dos alelos más frecuentes se describieron a finales de 1980. Estos dos alelos, c.1448 T>C (L444P) y c.1226A>G (N370S), siguen siendo encontrados en la mayoría de las poblaciones. La presencia del GBAP complica la identificación de los alelos del GBA que condicionan la aparición de la EG. Inicialmente, los laboratorios utilizaron diferentes estrategias basadas en la técnica de PCR y análisis de restricción enzimática como técnicas de cribado para identificar un grupo limitado de dos a siete mutaciones conocidas. Entre los pacientes de tipo 1 de origen judío Ashkenazi se trataba de un método bastante eficiente, capaz de detectar aproximadamente el 90% de los alelos defectuosos. Sin embargo, en la población no judía, esta estrategia no permitía identificar una parte importante de las mutaciones, especialmente en pacientes con EG tipo 1. En la actualidad la incorporación de métodos de secuenciación automática ha llevado a la identificación de muchas de las nuevas mutaciones en el GBA.

Existe un grupo de unas 15 mutaciones que son, en general, las mutaciones más frecuentemente detectadas en pacientes con EG. Sin embargo la distribución de dichas mutaciones varía con el origen étnico y la frecuencia de las mismas podría ser errónea puesto que muchos laboratorios no distinguen entre la mutación puntual c.1448T>C (L444P) y los alelos recombinantes que incluyen dicha mutación. Además, por ejemplo, el alelo c.1226A>G (N370S) es poco frecuente en la población China y Japonesa siendo extremadamente frecuente en Europa, América y Oriente Medio. En la población judía de origen Ashkenazi con EG tipo 1 los alelos c.1226A>G, c.1448T>C, c.84dupG, c.115+1G>A, c.1504C>T y c.1604G>A representan el 90% del total. Especialmente los alelos c.1226A>G y 84dupG constituyen el 70% y el 10% respectivamente. En este sentido es lógico realizar una búsqueda sistemática para estas seis mutaciones como primera estrategia diagnóstica genética en esta población. Por otro lado esta estrategia no identificaría entre el 25 y 50% de los alelos entre los pacientes con EG de origen no Ashkenazi.

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