Síndrome de Li Fraumeni

El Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) (OMIM#151623) fue descrito por primera vez en 1969 por Li y Fraumeni. Este síndrome se asocia a mutaciones en el gen TP53, con una alta penetrancia. Se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar a edades tempranas (incluso en la infancia), múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en una familia. El cáncer más frecuente es el de mama (30,6 %), seguido por el sarcoma de partes blandas (17,8 %), el tumor cerebral (14 %), el sarcoma de hueso (13,4 %) y el carcinoma adrenocortical (6,5 %). Un grupo menos prevalente de tumores incluye la neoplasia de pulmón, tumores hematopoyéticos, neoplasia gástrica, cáncer colorrectal, ovario y melanoma. El síndrome de Li-Fraumeni representa únicamente el 1% de los cánceres de mama hereditario, con una edad media al diagnostico de 33 años. No obstante, hay que tener en cuenta que el cáncer de mama es el tumor más prevalente en estos pacientes y por tanto, en el algoritmo diagnóstico del síndrome de cáncer mama-ovario hereditario, debe de contemplarse esta posibilidad. El síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario se produce como consecuencia de mutaciones en línea germinal en genes de susceptibilidad al cáncer y de alta penetrancia; tales como BRCA1 y BRCA2, de manera que, en los pacientes portadores de mutación, el riesgo de padecer cáncer excede significativamente al riesgo poblacional. Otros síndromes que se asocian con una mayor predisposición al cáncer de mama además del SLF son el de Cowden (OMIM# 158350) y Peutz-Jeghers (OMIM# #175200).

Entre los genes implicados en el desarrollo de las neoplasias se encuentran los oncogenes que como parte de su comportamiento mutante ocasionan una estimulación anormal de la proliferación celular. De estos genes se requiere únicamente un solo alelo mutante, para cambiar el fenotipo de normal a neoplásico. En contraste, existen también los genes supresores de tumores, en los cuales se requiere la pérdida de función de ambos alelos de un gen para dar lugar al proceso maligno. Estos genes actúan regulando directamente el crecimiento celular al estar implicados en la reparación del DNA. La hipótesis de los dos eventos explica la inactivación de los genes supresores de tumores. En el cáncer hereditario el individuo es heterocigoto para una mutación germinal (presenta en todos los tejidos y gametos un alelo normal y uno mutado de dicho gen) y posteriormente se produce una segunda mutación, esta vez somática, convirtiendo a la célula en homocigota para la mutación que produce pérdida de la función y da lugar a un tumor. En los cánceres esporádicos también se producen los mismos eventos pero ambos a nivel somático. Se tiene entonces una herencia autosómico-dominante para el gen mutado, pero se necesita la pérdida de función en las dos copias del gen para el desarrollo del tumor.

El SLF resulta de la mutación del gen p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, banda 13.113 que se relaciona con mutaciones somáticas, las cuales se encuentran en un 50% de los tumores adquiridos, siendo uno de los genes que con mayor frecuencia es alterado en el cáncer humano, no asociándose a ningún otro fenotipo heredado. El producto del gen p53 participa en la regulación del ciclo celular al reconocer el daño en el ADN, desencadenando los mecanismos de reparación y en caso de ser muy grave la alteración, activa la vía de apoptosis o muerte celular programada, evitando así de esta manera que se perpetúe una mutación que pudiera tener consecuencias adversas. Las células defectuosas en p53 fallan en mostrar estas respuestas, tendiendo a escapar a la apoptosis y si el ADN es dañado por radiación o algún otro agente y continúa dividiéndose sin detenerse a reparar las rupturas y otras lesiones al ADN, da como resultado muerte celular, o en el peor de los casos, sobreviven y proliferan con un genoma alterado. Una consecuencia común es que los cromosomas se fragmentan de forma aleatoria y se reúnen en cada ciclo celular, lo que ocasiona un genoma cada vez más alterado. Ese rearreglo cromosómico puede llevar a pérdida de genes supresores de tumores y activación de oncogenes, por ejemplo mediante la amplificación de genes. Además puede permitir también que las células desarrollen resistencia a drogas terapéuticas. Se han reportado las siguientes frecuencias de la mutación del p53:

• 2-10% de niños con tumor cerebral

• 50-100% de niños con carcinoma adrenocortical (ACC)

• 2-3% de osteosarcomas

• 9% de rabdomiosarcomas

• 7-20% de tumores primarios múltiples ocurriendo en edades tempranas.

La frecuencia de la mutación de novo no está establecida, aunque se ha sospechado mediante algunos estudios.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

El SLF está asociado a mutaciones en el gen p53. La secuencia de p53 está constituida por 11 exones codificantes. La mayoría de las mutaciones descritas en el gen P53 se localizan en los exones 4 a 9 (95 %), por lo que el estudio molecular debe comprender, como mínimo, las secuencias de los exones 4 a 9 y las zonas intrónicas que flanquean dichos exones, aunque es preferible estudiar todo el gen. Esto puede hacerse mediante secuenciación directa o bien a través de técnicas de cribado de alta sensibilidad, tales como High Resolution Melting Analysis, y posterior confirmación de la mutación por secuenciación. Siguiendo esta metodología, lo esperable es detectar mutaciones germinales en el 77% de los casos índices de SLF clásico y el 29% de las familias que cumplen los criterios de Chompret. Los criterios clásicos de SLF son los criterios con mayor especificidad y valor predictivo positivo, mientras que los criterios de Chompret son los de mayor sensibilidad y valor predictivo negativo. La mayoría de las mutaciones detectadas son de tipo missense (sustituciones de un nucleótido que provocan un cambio de aminoácido) y se consideran patogénicas. En cualquier caso, la valoración de la patogenicidad de las variantes encontradas requiere de estudios adicionales que sugieran o demuestren el valor patogénico del cambio encontrado. En general, las mutaciones patogénicas estabilizan a la proteína, alargando su vida media. Existen bases de datos donde se documentan los cambios encontrados en pacientes con SLF y pueden ser de utilidad a la hora de establecer un consejo genético (http://p53.iarc.fr/).

El consejo genético, en estos pacientes, es difícil debido al amplio espectro de tumores y su aparición a cualquier edad. El riesgo acumulado a los 45 años de desarrollar una neoplasia en portadores de mutación es del 41% en varones y del 84% en mujeres. El riesgo acumulado a lo largo de la vida se estima del 73% en varones y alcanza prácticamente el 100% en mujeres. Esta diferencia entre sexos viene determinada por el elevado riesgo de cáncer de mama en mujeres. La mayoría de los tumores asociados a SLF son difícilmente detectables de manera precoz y no se ha evidenciado que una vigilancia estrecha sea efectiva, a excepción de aquellas encaminadas a los cánceres de mama en mujeres con edades superiores a 20 años. En cuanto a la mastectomía profiláctica, no se dispone de estudios que permitan estimar la eficacia de dicha estrategia en mujeres portadoras de mutación germinal en el gen P53. En general, se recomiendan exámenes anuales, incluyendo el análisis completo de sangre y orina, ecografía abdominal y estudios selectivos en función de los tipos de cáncer existentes en la familia. Estas recomendaciones se aplican, sobre todo, a aquellos pacientes que han presentado una tumoración, ya que éstos tienen un alto riesgo de desarrollar un segundo cáncer, especialmente aquellos inducidos por radiaciones. Actualmente, sigue abierta la discusión sobre si es ético o no realizar el estudio genético en niños, que podría justificarse si se demostrara un beneficio en la supervivencia o una reducción de la morbilidad. En cualquier caso, se debe tratar cada paciente de manera individualizada.

RESUMEN

El SLF es un síndrome poco frecuente, de herencia autosómica dominante, que afecta fundamentalmente a pacientes jóvenes y consiste en una marcada predisposición a desarrollar tumores. El tumor más frecuente en estos pacientes es el carcinoma de mama. El SLF se asocia a mutaciones en el gen TP53 que son altamente penetrantes. La mayoría de las mutaciones se localizan en los exones 4-9 y son del tipo missense. La valoración de la patogenicidad de los cambios en la secuencia de TP53 requiere de estudios adicionales que apoyen la tesis de que dicho cambio es responsable del fenotipo. Los estudios moleculares como la presencia de LOH y la sobreexpresión de p53 en el tumor, así como los estudios de segregación pueden ser útiles a la hora de valorar la patogenicidad de los cambios encontrados.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga) por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.

Enfermedades Metabólicas Congénitas: Enfermedad de Niemann-Pick

En el año 1914, un pediatra alemán llamado Albert Niemann describió una serie de síntomas de lo que hasta entonces era una enfermedad desconocida. Sus hallazgos provenían de una paciente judía de 18 años que manifestaba esplecnomegalia e hinchazón y pigmentación de la piel. La paciente murió a las pocas semanas. Niemann estaba seguro de que dichos síntomas eran característicos de la enfermedad de Gaucher, sin embargo, la muerte temprana de la paciente le hizo pensar que quizás fuera una variación de dicha enfermedad. No obstante, no fue hasta 1927 cuando un patólogo alemán, Ludwig Pick, analizó casos de niños con síntomas parecidos a los especificados por Niemann, encontrando semejanzas entre ellos. Es entonces cuando esta afección fue diferenciada de la enfermedad de Gaucher, acuñando el nombre de enfermedad de Niemann-Pick (ENP), en honor a ambos facultativos alemanes. Existen numerosas patologías relacionadas con anomalías en los lisosomas, son las llamadas "enfermedades lisosomales", entre las cuales se encuentra la enfermedad a estudio, ENP. El concepto de "enfermedad de almacenamiento lisosomal" fue introducido por HG. Hers en 1963 y, hoy en día, se conocen más de 40 enfermedades incluidas en esta denominación.

Los lisosomas son orgánulos celulares cuya función es la degradación de diferentes moléculas. Están formados una membrana y una cavidad o lumen donde se lleva a cabo el catabolismo de sustancias gracias a enzimas que presentan un pH ácido. Las enzimas lisosomales más abundantes son las hidrolasas ácidas, las cuales son activas a un pH ~ 5. Si existe un defecto genético en cualquiera de las estructuras que forman el lisosoma, se producirá un funcionamiento anómalo de este orgánulo debido a la incapacidad de degradar las macromoléculas. Como resultado, éstas se acumularán en el lisosoma formando inclusiones intracelulares. La ENP es una enfermedad rara, de almacenamiento lisosómico o acumulación, en que la deficiencia de una enzima específica resulta en la acumulación de esfingomielina, un producto del metabolismo de las grasas, sobre todo con relación a fibroblastos. Se considera una enfermedad generalizada y grave. Esta enfermedad presenta actualmente seis subtipos, dependiendo de la gravedad de la deficiencia enzimática: subtipo A, la forma neuropática aguda; subtipo B, la forma visceral; subtipo C, la forma neuropática crónica; subtipo D, la variante nueva escocia; subtipo E, la forma adulta; y subtipo F, la enfermedad del histiocito azul marino. En su forma juvenil grave, la enzima está completamente ausente, lo que conduce al desarrollo de alteraciones serias del sistema nervioso, porque los nervios no consiguen utilizar la esfingomielina para producir la mielina necesaria para las vainas que, normalmente, envuelven muchos nervios. Un estudio observó que la distribución geográfica del subtipo B tiene mayor incidencia en Francia (Europa), Estados Unidos y Canadá (América del Norte), Brasil (América del Sur) y Japón (Asia).

La ENP se diagnostica por medio de la anamnesis y un examen físico detallado, apoyados por la biopsia de médula ósea con hallazgo de células de Niemann-Pick característicos, los histiocitos azul marino. En los Estados Unidos, el subtipo A ocurre con mayor frecuencia, abarcando cerca de 85% de los casos de esta enfermedad; y se estima que el subtipo C afecte a cerca de 500 niños. La ENP abarca a recién nacidos, niños y adultos de ambos sexos. El subtipo A se manifiesta en los primeros meses de vida, el paciente muere en la infancia; en el subtipo B, los primeros síntomas aparecen en la infancia, de forma no neuropática, sin embargo, muchos sobreviven hasta la edad adulta; y los subtipos C y D presentan disturbios neurodegenerativos, con inicio en los primeros 2 años o más de vida, o, aún, al final de la infancia. En el año 1966, Brady demostró que los pacientes con NPA tenían en sus tejidos una deficiencia de la enzima esfingomielasa ácida (ASM), enzima que se encuentra en los lisosomas y que, en circunstancias normales, degrada la esfingomielina presente en las células. Este hecho se extendió al grupo NPB, pero no a NPC ni NPD. Más adelante, se descubrió que el tipo NPC era causado por un fallo en el transporte de colesterol en el interior de la célula. Debido a estas consideraciones, los cuatro tipos de NP se asocian en dos grandes categorías:

* Tipo I: NPA y NPB. Causados por el déficit de ASM. Si no hay suficiente ASM, la esfingomielina se acumula en las células ocasionando un mal funcionamiento de los diferentes órganos. Este déficit primario de ASM es consecuencia de una mutación en el gen de la ASM (SMPD1) que está localizado en la sub-banda 1 o 4, de la banda 5, de la región 1 del brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1-15.4). NPA se caracteriza por un comienzo neonatal y por una muerte temprana en torno a los 2-3 años de edad. Sin embargo, el tipo NPB tiene una edad de diagnóstico variable aunque comúnmente suele comenzar en la infancia tardía (> 6 años) o la edad adulta. En muchos casos, los pacientes con NPB logran vivir la adolescencia e incluso pueden llegar a vivir la edad adulta. En conjunto, los tipos NPA y NPB tienen una incidencia aproximada de 1 caso entre 250.000 nacidos vivos.

* Tipo II: NPC y NPD. Esta categoría se caracteriza por un defecto en el transporte de lipoproteínas de baja densidad (LDL) derivadas del colesterol que, como consecuencia, provoca la acumulación de colesterol libre (no esterificado) y de glucoesfingolípidos en los lisosomas. Además, cursa de forma secundaria con un descenso de la ASM y un consiguiente acúmulo de esfingomielina en las células. Estos lípidos se acumulan en numerosos órganos y tejidos, especialmente en el hígado, el bazo y el cerebro. NPC es consecuencia de una mutación de los genes NPC1 o NPC2 que, en circunstancias normales, codifican proteínas responsables del transporte lipídico intracelular. Las mutaciones en estos genes se manifiestan con una incidencia de 1 caso entre 120.000-150.000 nacimientos:

* El gen NPC1 se encuentra localizado en el cromosoma 18 (18q11.2) y es el responsable de un 95% de las mutaciones que causan NPC.

* El gen NPC2, por su parte, tiene una presentación poco común (4%) y se puede localizar en el cromosoma 14 (14q24.3).

Los síntomas pueden aparecer a cualquier edad pero afectan sobre todo a niños y adolescentes. Podemos establecer 3 grupos dentro de NPC según la edad de diagnóstico:

* NPC con inicio neonatal e infancia temprana: menor de 6 años

* NPC con inicio en infancia tardía: entre 6 y 11 años

* NPC con inicio juvenil y edad adulta: 12 años o más

NPD deriva también de una mutación en el gen NPC1 y, se puede considerar como una variante bioquímica y clínicamente casi idéntica al NPC. Por ello se pueden incluir en un único tipo, el NPC, ya que el NPD constituye una variante del mismo.

La ENP subtipo B en el adulto es rara, afecta igualmente a ambos sexos, puede ocurrir en todas las poblaciones con incidencia de 1 para 250 mil personas. Los individuos afectados por este subtipo, en su mayoría, alcanzan la edad adulta sin comprometimiento neurológico o de la capacidad intelectual . El subtipo B es una enfermedad autosómica recesiva, resultante de la mutación del gen SPDM1, presente en el cromosoma 11 (p15,1 a p15,4), responsable por la deficiencia da esfingomielina ácida, pero con acumulación de esfingomielina apenas en el sistema de los monocitos macrófagos, y, debido al fenotipo (subtipo B), ocurren síntomas viscerales. Entre las manifestaciones más frecuentes de la ENP subtipo B, se encontran, baja estatura, hiperesplenismo, pancitopenia y alteraciones de la función hepática. La presencia de ascitis de moderada intensidad, circulación colateral, disturbio de coagulación y la presencia de cordón varicoso en el esófago son señales de cirrosis hepática y de gravedad en la EPN del subtipo B. La esplenomegalia y/o hepatomegalia, en ese subtipo, suele ser detectada en los primeros años de vida, durante examen físico de rutina; sin embargo, en los casos muy leves, el aumento es sutil, y, por consiguiente, sólo es perceptible en la adolescencia o en la vida adulta.

El diagnóstico de ENP radica en el conocimiento de los síntomas y en la sospecha clínica. En los lactantes y niños de infancia temprana es importante la asociación de la visceromegalia como un posible síntoma de la enfermedad.

* Tipos NPA y NPB: el diagnóstico primario se realiza mediante la evaluación de la actividad de la ASM en leucocitos y fibroblastos, la medición de los niveles de transaminasas y de bilirrubina y el perfil lipídico. Se ha demostrado que la actividad de la ASM en el tipo NPA de la enfermedad es <5% de lo normal, por lo que los niveles de esfingomielina son muy elevados. En cambio, en el tipo NPB de la enfermedad la actividad de la ASM es mayor, constituyendo un 2-10% de su actividad normal. Si la actividad de la ASM es baja, se procederá a la secuenciación del gen SMPD1 y el análisis de su posible mutación. Se han revelado altos niveles de esfingomielina en el tipo NPA y valores normales en NPB en estudios realizados en cerebros de personas fallecidas que padecían ENP. Pero, sin duda, el hallazgo más significativo es la aparición de células espumosas en tejidos del hígado, pulmón o médula ósea. Las células espumosas son macrófagos cargados de lípidos que se forman a partir de la captación masiva de LDL y la acumulación en su citoplasma de ésteres de colesterol. La presencia de dichas células en los tejidos hace que se manifiesten los síntomas descritos anteriormente: visceromegalia, afectación pulmonar o disfunción de la médula ósea.

Tipo NPC: el diagnóstico del tipo NPC de la enfermedad radica en la demostración de la acumulación de colesterol no esterificado en los lisosomas o la demostración de la disminución del colesterol esterificado en el citoplasma. La demostración de la acumulación lipídica de la enfermedad se centra en la técnica de tinción de filipina en células vivas, usualmente en fibroblastos de la piel. Esta prueba de laboratorio consiste en la utilización de un antibiótico sintético (filipina) para diagnosticar la presencia de colesterol esterificado LDL en cultivos de fibroblastos. Dichas células se exponen a la filipina que, en contacto con el LDL presente en ellos producirá una fluorescencia visible al microscopio. El análisis histológico puede determinar la presencia de células espumosas y/o histocitos azul-mar en la médula ósea, hígado, bazo, pulmones o nódulos linfáticos. Este hallazgo característico, aunque no específico, sirve para la aproximación al diagnóstico de NPC. Si el test con filipina muestra algún indicio de positividad se procederá a la prueba genética en la que se determinará si existe mutación en los genes NPC1 o NPC2 y, por tanto, si el paciente presenta o no NPC.

Tratamiento

Por el momento no existe cura capaz de acabar con la ENP debido a las preguntas que aún quedan por responder sobre la causa que provoca esta alteración. Sin embargo, son muchos los ensayos clínicos que se han llevado o se están llevando a cabo para dar con un tratamiento que consiga, al menos, retrasar los síntomas. En los tipos NPA y NPB la investigación se centra en el trasplante de células hematopoyéticas y en el reemplazamiento enzimático. La mayor parte de los ensayos clínicos sobre el tratamiento de la enfermedad están basados en el tratamiento de NPC, aunque tampoco existe un tratamiento capaz de alterar el ritmo de la enfermedad. El único tratamiento disponible en Europa para NPC es Miglustat. Se trata de un fármaco capaz de inhibir la enzima responsable de la catalización del primer paso para la síntesis de glucoesfingolípidos. Su uso se limita al tratamiento de las manifestaciones neurológicas en pacientes tanto adultos como pediátricos de NPC. No existe cura capaz de acabar con la enfermedad de NP y su tratamiento es un tema aún por desarrollar. Sin embargo, el objetivo actual es desarrollar tratamientos con el fin de reducir al mínimo los síntomas y retrasar al máximo la degeneración neuronal. Para ello, se llevan a cabo ensayos clínicos que llevan a la práctica fármacos aún en estudio para comprobar sus ventajas e inconvenientes. 

Conclusión

La enfermedad NP, en sus cuatro subtipos, es una enfermedad poco común con signos y síntomas variados que dificultan su diagnóstico. El tratamiento del que se benefician los pacientes con esta enfermedad está destinado principalmente a paliar los síntomas y a ralentizar el avance de la enfermedad en la medida de lo posible. Sin embargo y, pese a que aún quedan muchas preguntas sin respuesta, la investigación de la enfermedad de NP, así como de su tratamiento, progresa continuamente dando paso a nuevos avances que favorecen el diagnóstico en edades tempranas.

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Enfermedades Congénitas Cardiovasculares: Hipercolesterolemia Familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfer­medad hereditaria, de transmisión autosómica do­minante, que se caracteriza por altas concentra­ciones de colesterol unida a lipoproteínas de baja densidad (LDL). Es debido, en la mayoría de los ca­sos, a un defecto genético en el receptor celular de superficie de membrana que reconoce e internaliza las LDL desde el torrente sanguíneo al interior de la célula. El diagnóstico precoz es fundamental dado que las personas afectadas presentan una elevada fre­cuencia de enfermedad cardiovascular prematura y, por tanto, una corta expectativa de vida.

Existen dos variantes de la enfermedad: una for­ma homocigota, extremadamente rara, con una prevalencia de 1 caso por millón de habitantes y otra heterocigota, considerada uno de los trastor­nos hereditarios monogénicos más frecuentes, con una prevalencia en población caucásica de 1 caso por cada 500 habitantes, y que da una estimación aproximada de unos 10 millones de afectados en el mundo, la mayoría (hasta un 80%) no diagnosti­cados. En algunos grupos étnicos pertenecientes a comunidades aisladas geográfica o culturalmente, la prevalencia es mucho mayor por el efecto fun­dador, como sucede en la región de Quebec con la comunidad francocanadiense, los libaneses, los judíos ashkenazy y los sudafricanos de origen ho­landés.

La primera referencia de la HF la realiza Müller en 1938 al describir las cuatro principales carac­terísticas clínicas de la enfermedad: hipercoleste­rolemia, xantomas tendinosos, agrupación familiar y enfermedad coronaria prematura. En 1960, Khachadurian determinó la distinción entre formas homo y heterocigotas, demostrando así mismo el patrón de herencia autosómica dominante en una extensa familia libanesa. Por la misma época, Fre­drickson relacionó la enfermedad con el metabo­lismo de las LDL y finalmente, en 1974, Goldstein y Brown identificaron el receptor de LDL (rLDL) y la asociación de distintas mutaciones del mismo con la HF.

Características clínicas

HF homocigota

Se caracteriza por la presencia, desde el nacimien­to, de valores extremadamente altos de LDL calcu­lado (cLDL), entre 800-1.000 mg/dl, con presencia de xantomas, arco corneal y arterioesclerosis en la primera década de la vida, y un riesgo muy elevado de muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 años de vida.

HF heterocigota

1. Aumento de cLDL: es la manifestación más fre­cuente, ya presente desde el nacimiento, con cifras que oscilan entre 190-400 mg/dl.

2. Depósitos lipídicos:

• Xantomas tendinosos: patognomónicos de la HF, más frecuentes en tendones de ex­tremidades (aquíleos, mano y rotulianos) y excepcionales antes de los 20 años. La presencia de xantomas se ha asociado con la concentración de LDL, mutaciones de tipo alelo nulo y mayor riesgo de enferme­dad coronaria.

• Xantelasmas: placas planas de color ana­ranjado en párpados. No son patognomó­nicos de HF (pueden encontrarse en otras dislipemias e incluso en sujetos sin eviden­cia de trastorno lipídico).

• Arco corneal: suele comenzar en la parte superior con extensión progresiva por toda la circunferencia corneal; aunque tampoco es patognomónico de HF, tiene valor como signos de HF si se presenta antes de los 45 años 7.

3. Enfermedad cardiovascular precoz (ECV): se calcula que, sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los hombres afectos de HF sufrirán un episodio de enfermedad cardiovascular (ECV) antes de los 50 años y el 30% de las mujeres antes de los 60 años, y que al menos el 10% de las personas con enfermedad coronaria precoz tiene una HF. Su forma de comienzo es insidiosa y existen evidencias del inicio de ar­teroesclerosis en la infancia. Diversos estudios han demostrado que el proceso comienza con la aparición de estrías grasas por acúmulo de macrófagos cargados de lípidos en la íntima ar­terial, descritas incluso en niños de 3 años de edad, seguido de la formación de la placa fi­brosa por proliferación de macrófagos y células musculares lisas en la íntima y media arterial. Hoy día, la ecografía intravascular carotídea es una técnica que ofrece imágenes precisas so­bre la placa de ateroma y ya puede demostrar engrosamiento de la íntima-media en niños de 7 años con HF.

Genética de la HF

Existe una gran heterogenicidad genética y mo­lecular para la HF, con varios loci responsables, siendo el más frecuente el gen del receptor de LDL (rLDL) localizado en el brazo corto del cromosoma 19, seguido del gen de la apo B-100 en el cromo­soma 2 y en menor medida por defectos en una proteína transportadora (PCSK 9) y formas de hipercolesterolemia autosómica recesiva como HAR, la sitosterolemia y la deficiencia de la hidroxilasa del colesterol 7α.

Gen rLDL

El gen rLDL está localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (región p13.1-p13.3) y consta de 18 exones y 17 intrones. Su tamaño es de 5.3 kb y codi­fica una proteína de 860 aminoácidos. Hasta la fecha se han descrito más de 1.000 mutaciones de diversos tipos (250 en España), incluyendo muta­ciones puntuales (en el promotor, en la región codifi­cadora, y en las uniones intrón-exón), micro y macro­deleciones e inserciones (http://www.ucl.ac.uk/fh/). Las mutaciones del gen rLDL se dividen en 5 cla­ses en función de su efecto sobre el ciclo del rLDL.

·   Mutaciones de clase 1 (alelos nulos): son las más graves, dado que el defecto conlleva la ausencia total de producción del receptor.

·      Mutaciones de clase 2 (alelos defectuosos para el transporte): es la más frecuente y se debe al blo­queo en el proceso de transporte del receptor sinte­tizado desde el retículo endoplásmico hasta el apa­rato de Golgi; la mayoría de estas mutaciones se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al ligando o en el dominio homólogo al pre­cursor del factor de crecimiento endotelial (EGF).

·      Mutaciones de clase 3 (alelos defectuosos para la unión): imposibilidad de unión de LDL al receptor celular.

·      Mutaciones de clase 4 (alelos defectuosos para la internalización): no transportan las LDL hacia el in­terior de la célula.

·  Mutaciones de clase 5 (alelos defectuosos para el reciclado): impiden que los receptores LDL inter­nalizados regresen de nuevo a la superficie celular para iniciar de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.

La variabilidad en la expresión clínica de la hiperco­lesterolemia familiar depende, entre otros factores, del tipo de mutación del gen del rLDL. Con respecto a la expresión fenotípica o manifestaciones clínicas, las mutaciones de tipo alelo nulo serían las más gra­ves, seguidas por las de clase 3, aunque la correlación fenotipo-genotipo no es siempre predecible.

Apo B-100 defectuosa familiar (BDF)

El gen que codifica para la apolipoproteína B-100 (Apo B-100) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23). La prevalencia en población europea se estima en 1 caso por cada 1.000 habi­tantes. Se han descrito 4 mutaciones en este gen (R3500Q, R3500W, R3531C y N3516K), con cuadros clínicos menos severos que los obser­vados en pacientes con mutaciones rLDL.

FH3 (PCSK9)

El gen PCSK9, localizado en la región 1p34.1- p32.8, 32,33 codifica una proteína convertasa, tipo subtilisina/kexina. Se han publicado 4 mutaciones (Ser124Arg, Asn157Lys, Phe216Leu y Asp­374Tyr) causantes de un cuadro clínico indistin­guible de la HF .

Hipercolesterolemia familiar recesiva (HAR)

El gen LDLRAP1 consta de 9 exones y codifica para una proteína de 308 aminoácidos adaptadora para el RLDL. Se han descrito 10 mutaciones y se presentan con un fenotipo clínico similar al de la HF homocigota clásica. El defecto fisiológico en HAR es la imposibilidad de algunos tipos de células de mediar la internalización de LDL dependiente del receptor de LDL.

Diagnóstico de la HF

Diagnóstico clínico

Tres grupos diferentes han desarrollado herramien­tas de aproximación al diagnóstico de HF basa­dos en criterios clínicos: el Programa MedPed de EE.UU. (make early diagnosis-prevent early deaths in medical pedigree), el Simon Broome Register Group del Reino Unido y el Lipid Clinic Network de Holanda. Sin embargo, ninguno de ellos da un diag­nóstico de certeza, y según distintas series pueden dar falsos negativos hasta en el 25% de los casos. Estas tablas además no son válidas para población infantil puesto que muchos de los criterios emplea­dos, como enfermedad coronaria precoz, xantomas o arco corneal, se producen en etapas avanzadas de la vida. Según la guía NICE 17, se debe descartar HF en niños con antecedentes familiares de ECV prema­tura o de HF en uno de los progenitores, a poder ser antes de los 10 años; en estos casos, procede realizar estudio genético si la mutación familiar es conocida y si no lo es, determinar cLDL, y en caso de valores normales repetir después de la puber­tad, dado que en este periodo hay un descenso fisiológico de LDL. Ante un caso indicativo de HF confirmado genéticamente, se recomienda realizar una cascada diag­nóstica mediante la realización de test de ADN y cLDL a todos los familiares de primer y segundo grado.

Diagnóstico genético

Actualmente se dispone de un test genético rápi­do y fiable para el diagnóstico de la HF mediante DNA-arrays (micromatriz de ADN o biochips), técni­ca que se basa en la capacidad de las cadenas de ADN para unirse de forma específica a otras cadenas complementarias. Se ha comercializado con el nombre LIPOCHIP®. Incluye las mutaciones más frecuentes en nuestro país (203 del gen rLDL y 4 de ApoB) y consta de 3 fases:

• DNA-array: superficie de vidrio con un gran nú­mero de secuencias génicas complementarias a cada una de las mutaciones genéticas que se desea estudiar.

• Análisis de grandes reordenamientos para el diagnóstico de deleciones o duplicaciones de amplias zonas y que, por tanto, no serían diag­nosticados con el DNA-array y que se obser­van hasta en el 14% de los casos.

• Secuenciación de muestras negativas para confirmar nuevas mutaciones no incluidas o confirmar la negatividad del estudio.

Indicaciones del estudio genético

En general, hay muy pocas referencias en la lite­ratura médica sobre estudios genéticos de la HF en edad pediátrica. En 2003, el grupo holandés de Wiegman presentó una amplia serie de 1.034 ni­ños con hipercolesterolemia, con estudio genético positivo en 617 casos y establecieron como pun­to de corte predictivo de HF el valor de cLDL de 135 mg/dl que, posteriormente, fue corroborado por otro estudio de Campagna et al. En otra serie de reciente publicación, van der Graaf et al. estudiaron 1.430 niños referidos por dislipemia y establecieron como criterios de inclusión para es­tudio genético: cLDL > p 95, herencia autosómica dominante (al menos uno de los padres en trata­miento por hipercolesterolemia e historia familiar de enfermedad cardiovascular) y como criterios de exclusión: causas secundarias de hipercolesterole­mia, IMC > p 75 o diagnóstico genético conocido. Del total de niños, cumplían los requisitos para el estudio 269 casos, de los cuales 255 (95%) tuvieron estudio positivo (rLDL 95% y ApoB 5%).

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Enfermedad de Lesch-Nyhan

En 1964, Michael Lesch y Willian Nyhan proporcionaron la primera descripción detallada de un trastorno genético asociado a dos elementos clínicos: sobreproducción de ácido úrico y disfunción neurológica grave. Las bases moleculares y bioquímicas del Síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) se han caracterizado en años posteriores. En 1967, Seegmiller describió la ausencia completa en estos pacientes de actividad hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HPRT), enzima crucial en el metabolismo de las bases purínicas. Posteriormente, se estableció que el gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus q26-q27 del cromosoma X, y que el defecto se transmite de forma recesiva ligada al sexo, por lo que casi todos los afectados son varones, mientras que las mujeres, aunque pueden ser portadoras, padecen la enfermedad ocasionalmente. La deficiencia de HPRT origina un descenso en la reutilización de bases púricas y un aumento en la síntesis de purinas de novo. La manifestación bioquímica inmediata de este defecto enzimático es el aumento de la síntesis de ácido úrico, que se distribuye en cantidades excesivas por todos los fluidos corporales y favorece la precipitación de uratos en el sistema excretor renal, que puede dar lugar a cristalurias, nefrolitiasis o nefropatías obstructivas. La artritis gotosa, suele ser una expresión articular tardía de la deficiencia de HPRT, que se caracteriza por su enorme agresividad y aparición en edad juvenil, de depósitos subcutáneos sólidos denominados tofos.

No se conoce todavía la conexión entre el déficit enzimático y las manifestaciones neurológicas características del SLN. Los resultados de las primeras investigaciones establecieron que la actividad de HPRT es más alta en los ganglios basales que en otros tejidos. Estudios posteriores sobre ratones con deficiencia de HPRT indicaron que el déficit de esta enzima ocasiona lesiones en el sistema dopaminérgico en períodos tempranos del desarrollo. Las manifestaciones neurológicas del SLN son las típicas de las lesiones que afectan a los ganglios basales y parecen relacionarse con la gravedad del defecto enzimático. Existen casos de ‘defectos parciales de HPRT’ o síndrome de Kelley-Seegmiller, en los que, junto a la hiperuricemia, puede no haber alteraciones neurológicas o presentarse de forma menos dramática. Por este motivo, y sobre la base de resultados clínicos, enzimáticos y moleculares, los pacientes se clasifican en cuatro grupos, según la gravedad de su afectación neurológica.

El SLN tiene una incidencia aproximada de 1/100.000 de los nacimientos vivos y suele comenzar entre los 3 y 6 meses de edad. La característica más notable es un retraso global del desarrollo psicomotor acompañado de alteraciones motoras, que a menudo es inicial y erróneamente diagnosticado como encefalopatía crónica. Al final del primer año, la mayoría de los afectados presentan trastornos extrapiramidales, como distonía, atetosis y corea. En el segundo año aparecen signos piramidales: hiperreflexia osteotendinosa, clono, respuesta cutaneoplantar extensora e hipertonía de los músculos aductores de la cadera (‘piernas en tijera’). Los niños inicialmente pueden ser hipotónicos o hipertónicos, pero finalmente predomina la hipertonía. Esta sintomatología motriz se mantendrá de forma crónica y permanente; los pacientes con SLN llegan a precisar asistencia para la sedestación y la bipedestación, y les resulta prácticamente imposible la deambulación. La manifestación neurológica más llamativa es la tendencia a la automutilación. Se registra en un 85% de los casos y constituye a menudo un dato esencial para llegar a un diagnóstico concluyente. Un rasgo específico es la rapidez con la que estos pacientes logran automutilarse, a pesar de sus dificultades motrices. El carácter compulsivo de este rasgo diferencia al paciente con SLN de otras encefalopatías que pueden cursar con conductas autolesivas de naturaleza estereotipada. El desarrollo de esta inclinación comienza aproximadamente a los 2 años de edad y coincide con la dentición, y disminuye generalmente hacia los 12 años, con el aumento del autocontrol; depende siempre de diversas condiciones, entre las que figuran períodos de tensión o estrés y los ambientes desconocidos por el enfermo. Algunos autores afirman que este comportamiento se utiliza incluso para obtener objetivos concretos. Los pacientes con SLN no parecen tener deficiencia en la sensibilidad dolorosa, son conscientes de su inclinación a la automutilación y sufren con esta conducta.

En cuanto a la capacidad cognitiva, el retraso mental se ha descrito como uno de los rasgos centrales de la enfermedad. Los resultados en diversos estudios, sin embargo, han sido equívocos. Las limitaciones físicas de los pacientes imposibilitan un examen adecuado e impiden valorar su inteligencia con las pruebas habituales. Los abundantes movimientos involuntarios y sincinesias que limitan la precisión motriz, así como la disartria, pueden impedir una comunicación y destrezas adecuadas para la valoración fiable de sus capacidades cognitivas. La enfermedad de Lesch-Nyhan sigue constituyendo hoy día una rareza, por lo que el interés de su diagnóstico y evaluación biológica, desde un punto de vista de la salud pública, es limitado. Sin embargo, su diagnóstico posee una gran trascendencia para cada caso individual, ya que la correcta identificación de la enfermedad permitirá fácilmente y mediante el tratamiento adecuado, reducir la morbilidad de los pacientes (lesiones de automutilación, insuficiencia renal, graves infecciones sobreañadidas sobre tofos o anemia megaloblástica) y mejorar su calidad de vida, aunque, de momento, la eficacia de la actuación médica sobre la afección neurológica sea muy escasa.

Cuando existe en una familia un paciente afectado de enfermedad de Lesch-Nyhan, la probabilidad de que las mujeres sean portadoras y de que un hijo varón se halle afectado es del 50%. Por tanto, todas las mujeres deberían analizar su condición de portadora para someterse a consejo genético en una consulta de asesoría genética. En el caso de que no lo hayan hecho antes de un embarazo, procede entonces el diagnóstico prenatal, que se hace indispensable ante las dificultades para el tratamiento de fondo del proceso. Tal diagnóstico prenatal puede hacerse mediante la determinación de la actividad enzimática de HGPRT en amniocitos, en veliosidades coriónicas o en sangre fetal obtenida mediante funiculocentesis; este último procedimiento ofrece un menor riesgo de pérdida fetal que los anteriormente citados (del 1 al 1,9% frente a del 2 al 3,4% con biopsia corial). En cualquier caso, las técnicas de diagnóstico prenatal requieren una metodología sofisticada y en manos de expertos.

El gen codificador de la HGPRT se localiza en el cromosoma X en la región q26-q27 y consiste en nueve exones y ocho intrones, que totalizan 57 kilobases (Kb); este gen es transcrito a un RNA mensajero que contiene una región codificadora de proteínas de 654 nucleótidos. Con la introducción de técnicas de biología molecular progresivamente refinadas y asequibles a laboratorios de cierto nivel, ahora es posible conocer los fenómenos moleculares en los déficit de HGPRT. Se han referido diversas mutaciones en el exón 3 del gen regulador de la enzima motivadas por variaciones concretas de bases en los tripletes que codifican algunos aminoácidos, con la consiguiente sustitución de los mismos. Se conocen así diversas variantes enzimáticas según la alteración molecular de su gen codificador, como la HGPRT Yale, HGPRT New Haven o la HGPR Tokyo. Se han encontrado también duplicaciones del gen de HGPRT. Aunque por el momento no es posible correlacionar el tipo de mutación génica con la intensidad de la perturbación funcional enzimática al desconocerse la estructura tridimensional de la HGPRT, es posible que las distintas mutaciones impliquen déficit funcionales de diversa magnitud, que tengan que ver con la diferente expresión fenotípica del síndrome (incluida la intensidad de las manifestaciones neurológicas). Del mismo modo que las variantes moleculares conocidas hasta este momento correspondían a enfermos con síndrome de Lesch-Nyhan, se ha apuntado la posibilidad de que la HGPRT Madrid sea peculiar de la forma de Paterson-Kelly, aunque para ello deberían conocerse más casos estudiados con la misma metodología.

Así pues, el síndrome de Lesch-Nyhan sigue siendo hoy, 30 años después de su primera descripción, un modelo patológico que ofrece un triple interés. En primer lugar, desde el punto de vista clínico, en las esferas de la medicina interna, la pediatría y la neurología, principalmente. Debe destacarse la presentación a veces pleomórfica que puede adoptar la enfermedad, que va desde un cuadro más o menos clásico de gota o una anemia macrocítica de difícil comprensión, a las formas completas, que inequívocamente conducen al clínico al diagnóstico de presunción inmediato. En tales formas, más o menos frustres, el diagnóstico será un difícil y a la vez estimulante reto para el internista, mientras que en los casos plenamente desarrollados es fácil realizar un brillante diagnóstico, sobre la base de un buen quehacer clínico. En segundo lugar, la enfermedad posee un especial interés desde un punto de vista bioquímico, puesto que hoy es posible llegar a documentar con toda precisión la naturaleza de la alteración enzimática en diferentes dianas celulares. Por último, posee un interés molecular o genético, ya que la identificación de la variante molecular de HGPRT puede tener relación con la forma de expresión clínica. Tal vez en un futuro próximo, el mejor conocimiento de estas alteraciones, de las mencionadas relaciones de las mismas con las anomalías bioquímicas y con la expresión clínica pueda facilitar la selección de determinados casos en los que la actuación terapéutica a nivel génico fuera abordable. Por fortuna, la deficiencia congénita de HGPRT no es una desconocida para clínicos y científicos españoles y ahora, la descripción de la HGPRT Madrid viene a ser como el espaldarazo a nuestros internistas, bioquímicos y genetistas con respecto al conocimiento y manejo de esta enfermedad.

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