Pseudohipoaldosteronismo

El pseudohipoaldosteronismo es un sindrome infrecuente de resistencia a la aldosterona que se manifiesta con pérdida salina, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabolica hipercloremica e hiperaldosteronismo hiperreninémico. El síndrome puede ser genético; secundario a uropatias e infección urinaria entre otras causas o presentarse esporádicamente. La pérdida salina puede ser sistémica y grave o localizada a nivel renal, por lo general, con mejor pronostico. El cuadro clínico se manifiesta predominantemente en los primeros siete meses de vida; un marcado retraso pondoestatural y vómitos recurrentes suelen ser los signos clínicos habituales, rara vez se presenta como una emergencia hidroelectrolítica en forma de shock hipovolémico, arritmias cardiacas hiperpotasémicas y crisis convulsiva por hiponatremia. La aldosterona es un mineralocorticoide que actúa principalmente en el riñón y secundariamente en colon, pulmón y glándulas sudoriparas, salivales y lagrimales. Su acción requiere, a nivel celular, la existencia del receptor mineralocorticoide (RM) y de proteínas transportadoras de sodio denominadas canales epiteliales de sodio (CES), que actuan a nivel apical, donde favorece la reabsorción electrogénica de sodio y la eliminación de potasio hacia la orina. Existen tres tipos de pseudoalteronismo que pasamos a describir.

PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I

Se trata de una condición hereditaria, descrita en 1958 por Cheek y Perry, y caracterizada por pérdida salina, hipovolemia, hiponatremia, hipercalciuria y acidosis metabólica, en presencia de niveles marcadamente elevados en plasma de actividad de renina y de aldosterona. Deben diferenciarse dos entidades clínica y genéticamente diferentes: en una la resistencia periférica a los mineralocorticoides está aparentemente presente en diversos órganos (forma múltiple), mientras que en la otra se limita exclusivamente al riñón (forma renal).

Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma múltiple)

Se trata de una entidad poco frecuente, con herencia autosómica recesiva, en la que existe una aparente resistencia periférica a la acción de los mineralocorticoides en riñón, colon, glándulas sudoríparas y glándulas salivales. Los padres de los enfermos son normales y no presentan elevación de la aldosterona plasmática. Esta forma clínica causa una pérdida salina de extrema gravedad y tiene peor pronóstico que la forma renal. Los episodios de pérdida salina pueden ya ocurrir inmediatamente tras el nacimiento y ser seguidos de muerte por colapso periférico. De manera característica la concentración de Cl y Na en el sudor está elevada lo que, unido a la frecuente aparición de infecciones respiratorias, puede inducir a confundir esta síndrome con la fibrosis quística del páncreas. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que este proceso está causado por mutaciones “con pérdida de función” de uno de los genes codificantes de las subunidades proteicas que forman el canal epitelial de sodio (ENaC). El ENaC está formado por tres proteínas (α, β y γ) que presentan dos terminales citoplásmicas, dos dominios transmembranosos y una larga asa extracelular. La subunidad α parece ser fundamental para el correcto funcionamiento del complejo. Las tres subunidades son estructuralmente homogéneas y poseen un 35% de aminoácidos idénticos. Una posible topología de membrana es la de un complejo formado por 2 subunidades α, una subunidad β y una subunidad γ. El ENaC está presente en membranas epiteliales de riñón, pulmón, colon, glándulas exocrinas, piel y folículo piloso. Los genes que codifican las subunidades β (SNCC1B) y γ (SNCC1G) están localizados en 16p12. El gen codificante de la subunidad α (SNCC1A) está localizado en 12p137. En la forma múltiple, autosómica recesiva, se han encontrado mutaciones homocigotas de las tres subunidades del ENaC, incluyendo mutaciones ”missense”, “nonsense” y con cambio del marco de lectura. Los puntos críticos parecen estar situados en las zonas codificantes de segmentos extracelulares de la proteína ricos en cisteína. Es interesante señalar que el síndrome de Liddle está causado por mutaciones con “ganancia de función” de los canales β y γ del ENaC. La clínica depende de un transporte alterado de sodio en numerosos órganos (riñón, pulmón, colon y glándulas exocrinas) con subsecuente pérdida salina por orina y heces y elevación de electrólitos en sudor y saliva. En consecuencia, la elevación plasmática de los niveles de renina y aldosterona no son el resultado de un resistencia periférica propiamente dicha a la acción de los mineralocorticoides sino que derivan de la contracción sostenida del volumen del EEC.

Los hallazgos reportados de una actividad reducida del enzima Na,K-ATPasa en membranas de hematíes son, sin duda, de carácter secundario. La comprensión de la patogenia ha avanzado considerablemente mediante el desarrollo de ratones transgénicos en los que se ha silenciado (“knock-out”) la expresión de una de las subunidades α, β o γ del ENaC. Es notable el hecho de que los ratones sin función de la subunidad α ENaC mueren al nacimiento por incapacidad de eliminar el líquido alveolar fetal. Si estos ratones se “rescatan” de la muerte por la inducción de la actividad α ENaC pulmonar, desarrollan un cuadro completo de pseudohipoaldosteronismo con pérdida salina e hipercalciuria. Los ratones deficientes en actividades β ENaC y γ ENaC no mueren de insuficiencia respiratoria neonatal y dearrollan también un cuadro de pérdida salina precoz y grave con hipercalciuria, similar al observado en humanos. Los hallazgos neonatales observados en ratones con deficiente expresión de α ENaC solo se observan excepcionalmente en el ser humano con pseudohipoaldosteronismo, probablemente porque el ENaC, si bien está formado por dos subunidades α alteradas, mantiene suficiente capacidad para transportar Na y absorber el líquido alveolar fetal. Sin embargo, debe de existir un cierto grado de incapacidad de transportar sodio a través de la vía aérea si consideramos la gran incidencia de infecciones pulmonares observada en estos enfermos. Este transporte alterado de sodio puede también demostrarse mediante la medición del voltaje transepitelial nasal.

Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma renal)

Ocurre con mucha mayor frecuencia que la forma múltiple y se hereda con carácter autosómico dominante. Los enfermos presentan un cuadro clínico de pérdida salina renal, acidosis metabólica e hipercalciuria pero no presentan alteraciones en pulmón, colon o glándulas exocrinas. Las manifestaciones clínicas son extremadamente variables, desde formas graves de pérdida salina neonatal con hipercalciuria amenazante hasta formas que permanecen asintomáticas a lo largo de la vida. Aunque el defecto primario es permanente la mayoría de los pacientes presentan una mejoría espontánea a partir de los 2 años de edad, probablemente como consecuencia de una mayor madurez funcional del transporte proximad de sodio, de un desarollo del apetito por la sal y de una mejor respuesta renal a los mineralocorticoides.

Estudios recientes de biología molecular han demostrado que esta forma dominante está causada por mutaciones con “pérdida de función” en el gen codificante de la síntesis del receptor de los mineralocorticoides. Este receptor es una proteína formada por 984 aminoácidos que pertenece a la gran familia de receptores esteroideos. Estos receptores están constituidos por un dominio inmunogénico, un dominio con “dedo” de cinc que se une al ADN y un dominio que se liga a la hormona, en este caso la aldosterona. En contraste con el receptor de los glucocorticodes que está presente en numerosos tejidos, la expresión génica del receptor de los mineralocorticoides se limita a células específicas de los túbulos renales distal y colector, del epitelio colónico y de los conductos de las glándulas exocrinas. En todos estos epitelios la aldosterona estimula la reabsorción selectiva de sodio. El gen codificante posee 9 exones y ha sido localizado en 4q31. Existen al menos dos isoformas que se expresan en cantidades equivalentes en riñón, colon y glándulas sudoríparas. Se han identificado mutaciones heterocigotas del gen codificante de los mineralocorticoides en una pocas familias con la forma renal de pseudohipoaldosteronismo tipo I. Estudios familiares revelaron que muchos individuos adultos portadores de la mutación permanecían totalmente asintomáticos pero presentaban una elevación de la aldosterona en plasma. Estos datos apoyan la conclusión de que solamente una pequeña proporción de heterocigotos desarrolla un cuadro clínico de pérdida salina. La causa de estas diferencias fenotípicas es desconocida pero puede estar relacionada con hábitos de ingesta de sal o con intercurrencias que conducen a depleción de volumen extracelular.

Es también posible que polimorfismos o mutaciones en los genes que codifican las subunidades del ENaC pueden jugar un papel coadyuvante. Polimorfismos y mutaciones que conducen a una “perdida” o “ganancia” de función del ENaC pueden agravar o atenuar, respectivamente, las consecuencias de una función alterada del receptor de los mineralocorticoides. Es interesante señalar que se han descrito también mutaciones con “ganancia de función” del gen del receptor de los mineralocorticoides que dan origen a un cuadro familiar de hipertensión arterial que remeda el hiperaldosteronismo primario.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (Síndrome de Gordon)

El pseudoalteronismo tipo 2 (PHAII), también conocido como Síndrome de Gordon o Síndrome de hipertensión familiar e hipercalcemia, es una enfermedad que se caracteriza por problemas en los mecanismos de regulación de las concentraciones de sodio y potasio en el organismo. Los pacientes de PHAII tienen hipertensión e hiperpotasemia sin que haya alteraciones en la función renal. En la mayoría de los casos, inicialmente presentan hiperpotasemia, siendo la hipertensión un síntoma posterior. En algunos casos, los pacientes también pueden sufrir otras alteraciones, fundamentalmente hipercloremia (elevados niveles de cloro), hipercalciuria (niveles elevados de calcio) y acidosis metabólica en sangre que pueden dar lugar a náuseas, vómitos, cansancio y debilidad muscular. El PHAII se debe a mutaciones en diversos genes: WNK1 (WNK lysine deficient protein kinase 1), WNK4 (WNK lysine deficient protein kinase 4), CUL3 (cullin 3) o KLHL3 (kelch like family member 3). Todos estos genes están implicados en la regulación de la presión arterial.

El gen WNK1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.3) y codifica para múltiples isoformas de la proteína WNK1. Estas distintas isoformas desempeñan importantes papeles en el organismos entre los que destacan la regulación de la presión arterial y la sensación de dolor. El gen WNK4 se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.2) y codifica una kinasa que también está implicada en la regulación de la presión arterial. WNK1 ayuda a regular la presión arterial a través del control del transporte de iones de sodio y cloro mientras que WNK4 se expresa fundamentalmente en los riñones en donde de controlar el equilibrio entre la reabsorción de NaCl y la secreción de potasio regulando la inhibición de la actividad de NCC (thiazide-sensitive NaCl cotransporter).

Hasta la fecha, hay al menos 2 mutaciones descritas para WNK1 y 8 en el caso de WNK4 en pacientes con PHAII. Las mutaciones descritas en WNK1 resultan en un aumento de la actividad de WNK1. Este exceso proca una excesiva reabsorción de sodio a la vez que bloquea la eliminación de potasio resultando en un aumento de las concentraciones de sodio y potasio que provocan un aumento de la presión arterial e hiperpotasemia. El mecanismo exacto es todavía desconocido pero se sospecha que WNK1 también esté implicado en la activación de EnaC, contribuyendo también así a la hipertensión e hiperpotasemia. Por su parte, las mutaciones de WNK4 dan lugar a una proteína anormal que no inhibe los canales de sodio pero sí los de potasio con el resultado de que aumenta la reabsorción de sodio y disminuye la eliminación de potasio provocando hipertensión e hiperpotasemia. Además, en pacientes con mutaciones en WNK4 se ha encontrado hipercalciuria (niveles elevados de calcio), por lo que el aumento de la actividad de NCC también puede estar asociada a una mayor eliminación de calcio, ya que estos pacientes responden mejor al tratamiento con tiazida que los pacientes con hipercalciuria sin PHAII. Sin embargo, no se ha encontrado ningún paciente con PHAII debido a mutaciones en WNK1 que además presente hipercalciuria, posiblemente sugiriendo que en los pacientes con mutaciones de WNK1 la alteración de la actividad de EnaC tiene más importancia que la de NCC.

Las proteínas codificadas por el gen CUL3 situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q36.2) y por el gen KLHL3, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31) están implicadas en la regulación de la cantidad de proteínas WNK1 y 4 disponibles. Tanto Cullina 3 como KLHL3 son proteínas que forman parte del complejo de la ubiquitina  ligasa 3 encargada de unir otras proteínas a moleculas ubiquitina para su posterior degradación por el proteasoma cuando dichas proteínas ya no son necesarias. El complejo ubiquitina-proteasoma actúa como un sistema de control de calidad de la célula encargándose de eliminar aquellas proteínas celulas que estén dañadas, sean anómalas o haya un exceso de ellas. Este complejo tembién regula los niveles de proteínas esenciales en la actividad celulas como las implicadas en la división celular o el crecimiento. Mediante la regulación de la cantidad de proteínas WNK1 y 4 presentes en las células, Cullina 3 y KLHL3 desempeñan un papel en la regulación de la presión arterial.

Se han identificado al menos 17 mutaciones distintas en el gen CUL3 y 36 en el KLHL3 en pacientes con PHAII. Dichas mutaciones provocan una menor capacidad de las proteínas Cullina3 y KLHL3 para unirse al complejo ubiquitina de forma que se ve reducida la capacidad del complejo para unir WNK4 al complejo ubiquitina-proteasoma y reduciéndose su capacidad para degradar el exceso de WNK4. El efecto de estas mutaciones sobre la capacidad para unir y/o degradar WNK1 no se conoce con exactitud en la actualidad. El exceso de WNK4 altera la regulación de las concentraciones de sodio y potasio dando lugar a hipertensión e hiperpotasemia. El PHAII tiene un patrón de herencia autosómico dominante. En la mayoría de los casos descritos se debe a mutaciones en los genes WNK1, WNK4 y KLHL3. Menos habituales son los casos debidos a mutaciones en CUL3 que pueden heredarse de un progenitor afectado aunque en muchos casos las mutaciones en CUL3 aparecen de novo sin que haya antecendentes familiares. En raras ocasiones, mutaciones en el gen KLHL3, se heredan con un patrón autosómico recesivo, siendo generalmente los padres portadores asintomáticos de la mutación.

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