Dermatosis asociadas a queratinas: Hiperqueratinosis e Ictiosis

Existe un grupo de desórdenes hereditarios de la cornificación, caracterizado por una excesiva acumulación de escamas en la piel, que varía desde leve y asintomático hasta amenazar la vida. El término ictiosis es derivado de la raíz griega “icti” que significa pescado. La Hiperqueratosis Epidermolítica (HE), también conocida como eritrodermia ictiosiforme congénita, es un desorden autosómico dominante de la cornificación, con una prevalencia de 1:100.000-300.000. Esta patología se evidencia al nacer o al poco tiempo por la presencia de ampollas y de eritrodermia. Existe un gran número de ti­pos de ictiosis, de los cuales, la mayoría son extremadamente raros. Entre los cuatro más comunes se encuentran: Ictiosis vulgar, Ictiosis ligada al gen X, Ictiosis lamelar, hiperqueratosis epidermolítica.

La hiperqueratosis epidermolítica también conocida como eritrodermia ictiosiforme congénita bulosa fue descrita por primera vez por Brocq en 1902 como una forma de eritrodermia ictiosiforme en la que aparecen ampollas desde el nacimiento. Es una genodermatosis con patrón de herencia autosómico dominante aunque en el 50% de los casos se manifiesta como mutación nueva y afecta a ambos sexos por igual. La causa son defectos en las citoqueratinas que forman los filamentos intermedios y los más afectados son la 1 (K1) y la 10 (K10) que predominan en los estratos suprabasales de la epidermis. La eritrodermia ictiosiforme congénita bulosa está presente desde el nacimiento o poco después con la aparición de ampollas superficiales, grandes, que pueden surgir con traumas menores y al romperse ocasionan grandes zonas de exulceración, posteriormente hay disminución gradual de la eritrodermia y de las ampollas que a los pocos meses evolucionan a placas hiperqueratósicas de aspecto verrugoso en las zonas de flexión, cuero cabelludo y los glúteos. La hiperqueratosis inicia a los tres meses de edad con engrosamiento poco evidente de la piel o con escamas finas, pequeñas,  se agrava con el sol y el calor. Con el paso de los años las escamas se van haciendo más gruesas y la probabilidad de manifestar ampollas disminuye, el 20% de los pacientes sigue desarrollándolas hasta la vida adulta y en esta fase la colonización bacteriana de las escamas maceradas causa un olor fétido distintivo. El pelo, uñas y dientes son normales y la afección de las palmas y las plantas ocurre en 60% de los pacientes con grados variables de hiperqueratosis que puede originar fisuras y contracturas recurrentes y dolorosas capaz de ocasionar incapacidad funcional.

Aunque existe gran variabilidad, se ha descrito un subtipo con suficiente detalle llamado ictiosis ampollosa de Siemens que se caracteriza por una falta de eritema, un despegamiento (peeling) superficial y por quedar limitados los cambios epidermolíticos a las capas superficiales de la epidermis con una afección más evidente en la capa granulosa debida a defectos de la citoqueratina (CK) 2. El diagnóstico de hiperqueratosis epidermolítica es clínico con correlación histológica donde existe hiperqueratosis marcada, hipergranulosis (con gránulos grandes de queratohialina), acantosis y degeneración hidrópica del estrato espinos, puede haber disqueratosis en grados variables. La incidencia de hiperqueratosis epidermolítica es poco frecuente, se estima un caso cada 300.000 personas.

Ictiosis comunes

Recientemente ha habido avances en la definición de la ictiosis ampollosa de Siemens como una entidad distinta. Clínicamente es parecida a la HE, pero la hiperqueratosis es más leve y generalmente limitada a las extremidades. Se presenta con hiperqueratosis en áreas flexoras, no existe eritro­dermia, histológicamente, ocurre degeneración vacuolar justo debajo del estrato córneo en una ubicación más superficial que la de la HE. El diagnóstico de esta entidad se realiza con los ha­llazgos clínicos, además biopsia para histopatología en el recién nacido y microscopía electrónica, que revela lo descrito anteriormente y cultivos para bacterias. El diagnóstico prenatal de la HE se encuentra dis­ponible por fetoscopio y con biopsia de piel fetal o por aspirado celular por amniocentesis tan temprano como a la semana 19 de gestación. En cuanto a los diagnósticos diferenciales se destacan, entre ellos, el síndrome de piel escaldada estafilocóccica, epidermolisis ampollosa congénita, necrolisis epidérmica tóxica del recién nacido, y otros tipos de ictiosis.

La ictiosis epidermolítica (IE) es un desorden autosómico dominante, con un 100% de penetrancia, que en el 50% de los pacientes puede presentarse como mutación espontánea en los genes KRT1 (cromosoma 12q11-13) y KRT10 (cromosoma 17q21-22), que codifican las citoqueratinas 1 y 10 respectivamente. Éstas se encuentran distribuidas en todo el tegumento, incluidas palmas y plantas. La citoqueratina 9, de ubicación única palmoplantar, es el reemplazo natural de la 10. Esto explica el menor compromiso palmoplantar cuando existen mutaciones de esta última. La IE se expresa en el recién nacido y en los primeros meses de vida como una enfermedad ampollar extendida, con eritema y descamación que deja grandes áreas de piel denudada. La sepsis y los desequilibrios hidroelectrolíticos causan morbimortalidad en los niños afectados. En los meses posteriores las lesiones ampollares son sustituidas por la aparición de lesiones hiperqueratósicas lineales y paralelas que comprometen sitios de flexión como muñecas, tobillos, codos, axilas y rodillas (piel de serpiente). En años posteriores la piel se vuelve ictiosiforme, con grandes áreas hiperqueratósicas. La epidermis se puede macerar y sobreinfectar con bacterias, lo que produce un olor fétido y formación de nuevas ampollas. Además, pueden presentar pelos envainados en la base y distrofia ungueal. Otros hallazgos asociados son las anormalidades en la postura, la marcha, afectación del cuero cabelludo y dermatitis perioral.

Existen distintas formas de presentación clínica, lo que lleva a la descripción de 6 tipos, basados en el compromiso o no de palmas y plantas, todos con patrón histopatológico de hiperqueratosis epidermolítica. Los diagnósticos diferenciales de la IE en la etapa neonatal incluyen a la epidermolisis ampollar simple y el síndrome estafilocócico de la piel escaldada. El antecedente de un familiar de primer grado afectado colabora con el diagnóstico. Las variedades en mosaico ocurren esporádicamente y se presentan como un nevo epidérmico sistematizado que sigue las líneas de Blaschko, de forma unilateral o bilateral, y en la histopatología evidencian hiperqueratosis epidermolítica. Cuando esta forma es muy extendida, existe más riesgo de que las líneas germinales presenten la mutación poscigótica de las citoqueratinas 1 o 10, con la consecuente posibilidad de transmisión a la descendencia de la forma clínica generalizada de IE.

Ictiosis vulgar

Es la forma más común de ictiosis, con una prevalencia de 1:250-1.000 habitantes. Presenta un patrón de herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta. Se produce por mutaciones inactivantes del gen que codifica la filagrina. El déficit de filagrina altera la diferenciación de los corneocitos y la formación del factor natural de humectación, generando hiperqueratosis por retención y mayor pérdida transepidérmica de agua (TEWL). En general, se inicia en la infancia con xerosis, descamación, prurito y eritema. La descamación es fina, blanca grisácea, generalizada, con escamas más prominentes en la superficie extensora de las extremidades (principalmente cara pretibial) y tronco. Respeta pliegues y áreas de flexión como fosas poplíteas y antecubitales. La descamación en el cuero cabelludo, la frente y las mejillas es común en la infancia, pero disminuye en la pubertad. En las palmas y en las plantas se observa hiperlinearidad y con frecuencia se observa queratosis pilar en brazos, muslos y piernas. Las manifestaciones cutáneas suelen empeorar en ambientes fríos o secos y mejoran con la edad. Se asocia a dermatitis atópica, asma y rinitis alérgica, ya que la alteración de la barrera cutánea predispone a una mayor sensibilización alérgica.

Ictiosis recesiva ligada a X

Segunda forma de ictiosis en frecuencia, con una prevalencia de 1:2.000-6.000. Se produce por una deleción (90%) o mutación inactivante en el gen que codifica la enzima sulfatasa esteroidea localizado en el cromosoma X, por lo cual afecta a los hijos de madres portadoras. El déficit enzimático en la epidermis resulta en un aumento de sulfato de colesterol que inhibe la descamación y genera hiperqueratosis por retención. En la placenta de fetos afectados resulta en disminución de los niveles de estrógenos, afectando el inicio y progresión del trabajo de parto. Se presenta en el periodo neonatal con eritrodermia y/o descamación generalizada, evolucionando con escamas grandes, romboidales, oscuras, muy adherentes y generalizadas que respetan la cara, los pliegues, las palmas y las plantas. La afectación es simétrica y predomina en la región lateral y posterior del cuello con un aspecto de «cuello sucio», región retroauricular y zonas extensoras. No se observa compromiso ungueal, dental o mucoso. Tiende a mejorar en ambientes cálidos y húmedos, pero no disminuye con la edad. El estudio histopatológico muestra hiperqueratosis con estrato granuloso normal o hipergranulosis. En la microscopia electrónica se observan gránulos de queratohialina aumentados en número y tamaño. El déficit enzimático se puede objetivar a través de otros estudios como electroforesis de lipoproteínas y medición de actividad de sulfatasa esteroidea en leucocitos. El diagnóstico diferencial se realiza principalmente con ictiosis vulgar e ictiosis lamelar.

Ictiosis congénitas autosómicas recesivas

Corresponden a trastornos infrecuentes de la cornificación, con una prevalencia estimada de 1:138.000-1:300.000. El termino bebé colodión hace referencia a un neonato, generalmente de pretérmino, que nace recubierto por una membrana gruesa, tensa y brillante, asociado a ectropión, eclabium e hipoplasia de cartílagos auriculares y nasales. La membrana colodión se desprende entre la primera y cuarta semana de vida, evidenciando el fenotipo definitivo. El 60% de los casos corresponde a la manifestación inicial de eritrodermia ictiosiforme congénita o ictiosis lamelar, sin embargo un 10% tendrá una piel normal después de la resolución de la membrana colodión (bebe colodión autorresolutivo). Otros cuadros que pueden presentarse como bebe colodión son el síndrome de Sjögren-Larsson, tricotiodistrofia, síndrome de Netherton y displasias ectodérmicas, entre otros.

Ictiosis lamelar (IL)

Ictiosis severa, de herencia autosómica recesiva. La mayoría de los casos son producto de mutaciones en el gen que codifica la enzima transglutaminasa-1 (TGM-1), sin embargo se ha asociado a mutaciones en otros genes como ALOXE3, ALOX12B, NIPAL4, CYP4F22, ABCA12 y otros aún no identificados. La disminución o pérdida de función de la enzima TGM-1 altera la formación de la envoltura cornificada y la unión de los lípidos intercelulares a esta envoltura, resultando en un trastorno importante de la diferenciación y descamación, generando hiperqueratosis por retención. Se presenta al nacimiento principalmente como bebe colodión, evolucionando con escamas grandes, oscuras y gruesas, de distribución generalizada y patrón en mosaico, con mínima eritrodermia o sin ella, comprometiendo las superficies flexoras, la cara y el tronco. Suele presentar ectropión, eclabión, hipoplasia de cartílagos nasales y auriculares, hipohidrosis con intolerancia al calor, alopecia cicatricial, alteraciones ungueales (hiperqueratosis subungueal, surcos, pits, paroniquia) y queratodermia palmo-plantar de intensidad variable. La histopatología muestra hiperqueratosis ortoqueratósica masiva y acantosis, en ocasiones con patrón psoriasiforme. La tasa de proliferación celular es normal o está ligeramente elevada. El diagnóstico diferencial se realiza con ictiosis ligada a X, eritrodermia ictiosiforme congénita y síndrome de Netherton.

Eritrodermia ictiosiforme congénita

Forma menos severa que la IL, de herencia autosómica recesiva. Los genes afectados más frecuentes son ALOXE3 y ALOX12B, que codifican las lipooxigenasas epidérmicas, y al igual que en la IL se puede asociar a mutaciones en otros genes (NIPAL4, CYP4F22, TGM-1, ABCA12). La disminución o ausencia de lipooxigenasas genera cuerpos lamelares defectuosos con acumulación de lípidos intracelulares, lo cual inhibe la diferenciación y estimula la proliferación de corneocitos, generando una hiperqueratosis por aumento de recambio. La mayoría se presenta al nacimiento como bebe colodión, que posteriormente desarrolla eritrodermia y descamación generalizada. Presenta escamas finas en la cara, el cuero cabelludo, el tronco y escamas «tipo plato» (adheridas en el centro y deprendidas en los bordes) en la superficie extensora de las piernas. Los pacientes con mutaciones en ALOX12B muestran una descamación más discreta y blanquecina en comparación con los portadores de mutaciones en ALOXE3, que presentan escamas marronáceas y adherentes. La presencia de eritema, hiperqueratosis palmoplantar y acentuación de pliegues palmoplantares se asocia a defectos en el gen ALOX12B. Suelen presentar ectropión leve, alopecia cicatricial, alteraciones ungueales e intolerancia al calor por hipohidrosis. En la histopatología se observa una hiperqueratosis menos marcada, con paraqueratosis focal o extensa e hipergranulosis. En la microscopia electrónica se observan cuerpos lamelares alterados y en mayor número. El diagnóstico diferencial se realiza con ictiosis vulgar e ictiosis lamelar.

Ictiosis arlequín

Tipo de ictiosis grave, generalmente fatal, de herencia autosómica recesiva. Se produce por la mutación del gen ABCA12 que codifica para una proteína trasportadora de membrana. Defectos en este gen alteran el transporte de lípidos citoplasmáticos a los cuerpos lamelares y el transporte de proteasas, lo cual determina una disminución de los lípidos  intercelulares que conduce a una hiperproliferación compensatoria, asociado a una alteración en la descamación. Se presenta al nacimiento como un bebe colodión severo, exhibiendo placas hiperqueratósicas extensas, separadas por fisuras profundas, que tienden a configurar patrones geométricos (como la vestimenta de un payaso arlequín). La marcada tensión de la piel genera ectropión, eclabium, hipoplasia de cartílagos auriculares y nasales, restricción ventilatoria, contracturas en flexión de las extremidades y bandas constrictivas en los dígitos u ortejos. No suelen tener pestañas ni cejas, aunque el cuero cabelludo puede estar conservado. Además, pueden presentar hipoplasia o ausencia de uñas. El diagnóstico diferencial se realiza con ictiosis lamelar grave.

Test genéticos

Actualmente se han identificado más de 50 mutaciones genéticas asociadas, lo cual permite realizar un diagnóstico más preciso y un adecuado consejo genético a las familias afectadas.

Tratamiento

El tratamiento es sintomático y debe ser individualizado, ya que la efectividad y tolerancia de cada paciente es diferente. Es importante considerar la edad, el tipo y gravedad de la ictiosis, la extensión y/o localización de las lesiones y la respuesta a terapias previas. Es fundamental educar tanto al paciente como a su familia respecto al carácter crónico de esta enfermedad y la importancia de un tratamiento permanente, que si bien no es curativo, permite aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. El dermatólogo tiene un rol fundamental en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento, sin embargo, el manejo debe ser realizado por un equipo multidisciplinario.

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