Enfermedad de Lesch-Nyhan

En 1964, Michael Lesch y Willian Nyhan proporcionaron la primera descripción detallada de un trastorno genético asociado a dos elementos clínicos: sobreproducción de ácido úrico y disfunción neurológica grave. Las bases moleculares y bioquímicas del Síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) se han caracterizado en años posteriores. En 1967, Seegmiller describió la ausencia completa en estos pacientes de actividad hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HPRT), enzima crucial en el metabolismo de las bases purínicas. Posteriormente, se estableció que el gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus q26-q27 del cromosoma X, y que el defecto se transmite de forma recesiva ligada al sexo, por lo que casi todos los afectados son varones, mientras que las mujeres, aunque pueden ser portadoras, padecen la enfermedad ocasionalmente. La deficiencia de HPRT origina un descenso en la reutilización de bases púricas y un aumento en la síntesis de purinas de novo. La manifestación bioquímica inmediata de este defecto enzimático es el aumento de la síntesis de ácido úrico, que se distribuye en cantidades excesivas por todos los fluidos corporales y favorece la precipitación de uratos en el sistema excretor renal, que puede dar lugar a cristalurias, nefrolitiasis o nefropatías obstructivas. La artritis gotosa, suele ser una expresión articular tardía de la deficiencia de HPRT, que se caracteriza por su enorme agresividad y aparición en edad juvenil, de depósitos subcutáneos sólidos denominados tofos.

No se conoce todavía la conexión entre el déficit enzimático y las manifestaciones neurológicas características del SLN. Los resultados de las primeras investigaciones establecieron que la actividad de HPRT es más alta en los ganglios basales que en otros tejidos. Estudios posteriores sobre ratones con deficiencia de HPRT indicaron que el déficit de esta enzima ocasiona lesiones en el sistema dopaminérgico en períodos tempranos del desarrollo. Las manifestaciones neurológicas del SLN son las típicas de las lesiones que afectan a los ganglios basales y parecen relacionarse con la gravedad del defecto enzimático. Existen casos de ‘defectos parciales de HPRT’ o síndrome de Kelley-Seegmiller, en los que, junto a la hiperuricemia, puede no haber alteraciones neurológicas o presentarse de forma menos dramática. Por este motivo, y sobre la base de resultados clínicos, enzimáticos y moleculares, los pacientes se clasifican en cuatro grupos, según la gravedad de su afectación neurológica.

El SLN tiene una incidencia aproximada de 1/100.000 de los nacimientos vivos y suele comenzar entre los 3 y 6 meses de edad. La característica más notable es un retraso global del desarrollo psicomotor acompañado de alteraciones motoras, que a menudo es inicial y erróneamente diagnosticado como encefalopatía crónica. Al final del primer año, la mayoría de los afectados presentan trastornos extrapiramidales, como distonía, atetosis y corea. En el segundo año aparecen signos piramidales: hiperreflexia osteotendinosa, clono, respuesta cutaneoplantar extensora e hipertonía de los músculos aductores de la cadera (‘piernas en tijera’). Los niños inicialmente pueden ser hipotónicos o hipertónicos, pero finalmente predomina la hipertonía. Esta sintomatología motriz se mantendrá de forma crónica y permanente; los pacientes con SLN llegan a precisar asistencia para la sedestación y la bipedestación, y les resulta prácticamente imposible la deambulación. La manifestación neurológica más llamativa es la tendencia a la automutilación. Se registra en un 85% de los casos y constituye a menudo un dato esencial para llegar a un diagnóstico concluyente. Un rasgo específico es la rapidez con la que estos pacientes logran automutilarse, a pesar de sus dificultades motrices. El carácter compulsivo de este rasgo diferencia al paciente con SLN de otras encefalopatías que pueden cursar con conductas autolesivas de naturaleza estereotipada. El desarrollo de esta inclinación comienza aproximadamente a los 2 años de edad y coincide con la dentición, y disminuye generalmente hacia los 12 años, con el aumento del autocontrol; depende siempre de diversas condiciones, entre las que figuran períodos de tensión o estrés y los ambientes desconocidos por el enfermo. Algunos autores afirman que este comportamiento se utiliza incluso para obtener objetivos concretos. Los pacientes con SLN no parecen tener deficiencia en la sensibilidad dolorosa, son conscientes de su inclinación a la automutilación y sufren con esta conducta.

En cuanto a la capacidad cognitiva, el retraso mental se ha descrito como uno de los rasgos centrales de la enfermedad. Los resultados en diversos estudios, sin embargo, han sido equívocos. Las limitaciones físicas de los pacientes imposibilitan un examen adecuado e impiden valorar su inteligencia con las pruebas habituales. Los abundantes movimientos involuntarios y sincinesias que limitan la precisión motriz, así como la disartria, pueden impedir una comunicación y destrezas adecuadas para la valoración fiable de sus capacidades cognitivas. La enfermedad de Lesch-Nyhan sigue constituyendo hoy día una rareza, por lo que el interés de su diagnóstico y evaluación biológica, desde un punto de vista de la salud pública, es limitado. Sin embargo, su diagnóstico posee una gran trascendencia para cada caso individual, ya que la correcta identificación de la enfermedad permitirá fácilmente y mediante el tratamiento adecuado, reducir la morbilidad de los pacientes (lesiones de automutilación, insuficiencia renal, graves infecciones sobreañadidas sobre tofos o anemia megaloblástica) y mejorar su calidad de vida, aunque, de momento, la eficacia de la actuación médica sobre la afección neurológica sea muy escasa.

Cuando existe en una familia un paciente afectado de enfermedad de Lesch-Nyhan, la probabilidad de que las mujeres sean portadoras y de que un hijo varón se halle afectado es del 50%. Por tanto, todas las mujeres deberían analizar su condición de portadora para someterse a consejo genético en una consulta de asesoría genética. En el caso de que no lo hayan hecho antes de un embarazo, procede entonces el diagnóstico prenatal, que se hace indispensable ante las dificultades para el tratamiento de fondo del proceso. Tal diagnóstico prenatal puede hacerse mediante la determinación de la actividad enzimática de HGPRT en amniocitos, en veliosidades coriónicas o en sangre fetal obtenida mediante funiculocentesis; este último procedimiento ofrece un menor riesgo de pérdida fetal que los anteriormente citados (del 1 al 1,9% frente a del 2 al 3,4% con biopsia corial). En cualquier caso, las técnicas de diagnóstico prenatal requieren una metodología sofisticada y en manos de expertos.

El gen codificador de la HGPRT se localiza en el cromosoma X en la región q26-q27 y consiste en nueve exones y ocho intrones, que totalizan 57 kilobases (Kb); este gen es transcrito a un RNA mensajero que contiene una región codificadora de proteínas de 654 nucleótidos. Con la introducción de técnicas de biología molecular progresivamente refinadas y asequibles a laboratorios de cierto nivel, ahora es posible conocer los fenómenos moleculares en los déficit de HGPRT. Se han referido diversas mutaciones en el exón 3 del gen regulador de la enzima motivadas por variaciones concretas de bases en los tripletes que codifican algunos aminoácidos, con la consiguiente sustitución de los mismos. Se conocen así diversas variantes enzimáticas según la alteración molecular de su gen codificador, como la HGPRT Yale, HGPRT New Haven o la HGPR Tokyo. Se han encontrado también duplicaciones del gen de HGPRT. Aunque por el momento no es posible correlacionar el tipo de mutación génica con la intensidad de la perturbación funcional enzimática al desconocerse la estructura tridimensional de la HGPRT, es posible que las distintas mutaciones impliquen déficit funcionales de diversa magnitud, que tengan que ver con la diferente expresión fenotípica del síndrome (incluida la intensidad de las manifestaciones neurológicas). Del mismo modo que las variantes moleculares conocidas hasta este momento correspondían a enfermos con síndrome de Lesch-Nyhan, se ha apuntado la posibilidad de que la HGPRT Madrid sea peculiar de la forma de Paterson-Kelly, aunque para ello deberían conocerse más casos estudiados con la misma metodología.

Así pues, el síndrome de Lesch-Nyhan sigue siendo hoy, 30 años después de su primera descripción, un modelo patológico que ofrece un triple interés. En primer lugar, desde el punto de vista clínico, en las esferas de la medicina interna, la pediatría y la neurología, principalmente. Debe destacarse la presentación a veces pleomórfica que puede adoptar la enfermedad, que va desde un cuadro más o menos clásico de gota o una anemia macrocítica de difícil comprensión, a las formas completas, que inequívocamente conducen al clínico al diagnóstico de presunción inmediato. En tales formas, más o menos frustres, el diagnóstico será un difícil y a la vez estimulante reto para el internista, mientras que en los casos plenamente desarrollados es fácil realizar un brillante diagnóstico, sobre la base de un buen quehacer clínico. En segundo lugar, la enfermedad posee un especial interés desde un punto de vista bioquímico, puesto que hoy es posible llegar a documentar con toda precisión la naturaleza de la alteración enzimática en diferentes dianas celulares. Por último, posee un interés molecular o genético, ya que la identificación de la variante molecular de HGPRT puede tener relación con la forma de expresión clínica. Tal vez en un futuro próximo, el mejor conocimiento de estas alteraciones, de las mencionadas relaciones de las mismas con las anomalías bioquímicas y con la expresión clínica pueda facilitar la selección de determinados casos en los que la actuación terapéutica a nivel génico fuera abordable. Por fortuna, la deficiencia congénita de HGPRT no es una desconocida para clínicos y científicos españoles y ahora, la descripción de la HGPRT Madrid viene a ser como el espaldarazo a nuestros internistas, bioquímicos y genetistas con respecto al conocimiento y manejo de esta enfermedad.

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