La
hipótesis original de Salmon y Daughaday postuló que la acción promotora del
crecimiento sería mediada por factores de crecimiento similares a insulina
(IGF) circulantes, en particular el tipo I (IGF-I) producidos en el hígado tras
el estímulo de la hormona del crecimiento (GH) . Hoy sabemos que tanto la GH
como el IGF-I ejercen directamente efectos estimulantes sobre la placa de
crecimiento, y que la GH, además, es capaz de inducir la producción local de
IGF-I, que, a su vez, actuaría mediante mecanismos paracrinos y autocrinos. Las
deficiencias en IGF, en particular las relacionadas con el IGF-I, debidas tanto
a una insuficiencia o resistencia a GH como a un déficit primario de IGF-I, se
caracterizan por la ausencia total o relativa de IGF-I detectable en suero o
plasma. La resistencia a la acción de IGF-I da lugar a un fenotipo similar, con
la salvedad de presentar niveles normales o elevados de IGF-I. La deficiencia
de IGF-I, independientemente de su causa, produce un fenotipo caracterizado por
un hipocrecimiento armónico, facies de muñeca, frente abombada y puente nasal
escasamente desarrollado. En la mayoría de los neonatos con deficiencias de
IGF-I, la longitud al nacimiento es normal o ligeramente reducida. Sin embargo,
el crecimiento posnatal cursa de forma claramente anormal debido a una
reducción progresiva de la velocidad de crecimiento, especialmente a partir de
los 6 meses de edad.
La
complejidad del eje de la GH determina que sean muchos los mecanismos genéticos
potenciales que puedan determinar una secreción o acción insuficiente de GH. Aunque
la frecuencia del déficit de GH es difícil de establecer y puede variar en
función de los criterios diagnósticos y origen étnico de la población en
estudio, estudios recientes han estimado una prevalencia de déficit idiopático de
GH de, al menos, 1/3.480 niños. Se considera que entre un 5-30 % de pacientes
con deficiencia de GH tienen un familiar de primer grado también afectado, lo
que sugiere una causa genética. El hecho de que sólo el 20 % de los casos
esporádicos de deficiencia de GH se deban a factores ambientales o a
deficiencias anatómicas hipotálamo-hipofisarias detectables mediante
exploración por resonancia magnética, sugiere asimismo la posibilidad de que
parte de los casos esporádicos tengan igualmente una causa genética. Se conocen
al menos cuatro tipos mendelianos de deficiencia aislada de GH (DAGH). El tipo
IA presenta un patrón de transmisión hereditaria autosómico recesivo y ausencia
total de GH endógena. El tipo IB se transmite igualmente según un patrón autosómico
recesivo con niveles endógenos de GH disminuidos, pero detectables. La
deficiencia de GH tipo II es del tipo autosómico dominante y se caracteriza
igualmente por niveles endógenos bajos de GH. La
deficiencia tipo III se transmite ligada al cromosoma X y presenta igualmente
niveles disminuidos de GH endógena. La deficiencia combinada de hormonas
hipofisarias (DCHH), conocida anteriormente como panhipopituitarismo, se
caracteriza por presentar junto a la deficiencia de GH, déficit adicionales en
alguna o algunas de las demás hormonas hipofisarias. El patrón de transmisión
hereditaria es variado, incluyendo tanto el autosómico recesivo como el ligado
al X.
Un
déficit de GH puede igualmente aparecer asociado con alteraciones del desarrollo
embriológico causadas por anomalías monogénicas o cromosomopatías. En general, anomalías
en el desarrollo de la línea media que afecten el desarrollo de la hipófisis o
del hipotálamo pueden generar deficiencia de GH. Otras entidades clínicas a
incluir en este apartado son la ausencia aislada de la glándula hipofisaria, anencefalia,
holoprolosencefalia, algunos casos de displasia septo-óptica (síndrome de
Morsier), el síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-labio leporino
(EEC), anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, deleción del brazo corto del
cromosoma 18 (18p-), y cromosoma 18 en anillo.
HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A DEFICIENCIA FAMILIAR AISLADA DE GH
(DAGH)
Se han
descrito cuatro formas diferentes que se distinguen en función del grado del
déficit de GH, del patrón de transmisión hereditaria y de la respuesta al
tratamiento con GH exógena. Las bases moleculares son diferentes.
DAGH IA
De
incidencia desconocida, es la variante más intensa. Los pacientes presentan generalmente
una longitud normal o ligeramente inferior a la normal en el nacimiento y
pueden presentar episodios de hipoglucemia severa durante el período neonatal.
Sin embargo, su patrón de crecimiento se ve seriamente afectado a partir de los
6 meses de vida extrauterina. Los niveles circulantes de GH son indetectables, tanto
en condiciones basales, como tras estimulación mediante cualquiera de los
fármacos conocidos. Se transmite según un modelo autosómico recesivo y, en la
mayoría de los pacientes, consiste en una deleción homozigota del gen
hipofisario de GH (GH1). La variante más frecuente (aproximadamente en
el 70 % de los pacientes) consiste en una deleción de 6,7 kb, si bien también
se han descrito deleciones de 7,6 kb, 7 kb y 45 kb, así como deleción doble en
el cluster del gen de GH22.
Las
diferencias en el origen geográfico de los pacientes y la heterogeneidad de los
haplotipos puesta de manifiesto mediante análisis de RFLP (restriction
fragment lenght polymorphism), sugiere que dichas deleciones
representan recombinaciones independientes. Asimismo, en numerosas familias con
miembros afectados por DAGH IA, se ha comprobado la existencia de
consanguinidad, lo que indica que los miembros afectados heredaron dos alelos
mutantes idénticos entre sí. Además de las deleciones, se han descrito otro
tipo de mutaciones del gen de GH1 asociadas igualmente al pronunciado fenotipo característico
de la IGHD IA y niveles indetectables de GH circulante. Dichas mutaciones
generan en todos los casos alelos inoperantes de GH que producen proteínas truncadas
cuyo destino más probable es la degradación intracelular.
DAGH IB
Se
transmite de forma autosómica recesiva, y aparece asociada a niveles
plasmáticos de GH bajos, pero detectables, en pruebas farmacológicas estándar.
Estos pacientes suelen responder favorablemente a terapia con GH exógena. El resto
de las funciones endocrinas no se distinguen de la normalidad y el fenotipo es
menos acusado que en la DAGH tipo IA. Acontece, por lo general, en pacientes heterozigotos
compuestos, que combinan la presencia de una deleción en un alelo con
mutaciones que alteran la pauta normal de lectura en el otro, así como en
homozigotos portadores de mutaciones en sitios de empalme (splice sites).
Hasta el momento, no se han encontrado mutaciones en el gen de GHRH asociadas al fenotipo descrito,
aunque sí en el gen del receptor de GHRH (rGHRH),
lo que podría contribuir a establecer la base molecular de esta patología en
algunos pacientes.
DAGH II
La DAGH
tipo II presenta características clínicas idénticas y criterios diagnósticos
similares a los asociados al tipo IB. El patrón de transmisión hereditaria es
autosómico dominante, por lo que suele detectarse en uno de los progenitores y
en uno o más de los hermanos. Estudios genéticos de ligamiento han indicado cosegregación
de la DAGH II con el gen de GH1 en la
mayoría de las familias, excluyendo cosegregación con el gen de GHRH en todas las familias estudiadas
hasta la fecha. La alteración molecular causante de la DAGH tipo II ha sido
descrita en varias familias no relacionadas entre sí. Curiosamente, en todos
los pacientes afectados se ha identificado una mutación monoalélica en el
intrón 3 del gen de GH1. Estas
variaciones afectan a segmentos de la secuencia (“splice enhancers”) que son
críticos para el normal procesamiento del ARNm y el mantenimiento de la estructura
secundaria del ARN heteronuclear.
Todas
las mutaciones en el intrón 3 alteran el procesamiento postranscripcional del
ARNm de la misma forma, provocando la pérdida del exón 3 del gen de GH1 en el ARNm maduro. La proteína mutante
resultante es la descrita previamente como GH de 17,5 kb, carente de los
aminoácidos 37-71, entre los que se incluye un residuo de cisteína. Aunque el
efecto dominante negativo de estas mutaciones no se ha definido claramente
todavía, es posible que la proteína mutante llegue a formar dímeros con la GH
normal mediante la constitución de enlaces disulfuros entre los residuos libres
de cisteína. Nuevas
mutaciones han sido identificadas recientemente siendo la consecuencia de las mismas la sustitución de un residuo de Arg por His (R183H), causando una nueva
forma de DAGH tipo II que se transmite según un patrón autosómico dominante.
Los estudios moleculares sugieren que la deficiencia es debida a un bloqueo de
la secreción regulada de GH en las somatotropas.
DAGH III
Son muy
pocos los casos descritos de familias que presenten una deficiencia aislada de
GH con un patrón recesivo de transmisión hereditaria ligado al X. En todos los
casos de varones afectados, la hipogammaglobulinemia es una constante. El tratamiento
de los mismos con GH se ha visto acompañado de un incremento en los niveles de linfocitos
B, así como de los niveles plasmáticos de inmunoglobulinas. El análisis
genético de algunas de las familias afectadas indica que la combinación de una
agammaglobulinemia ligada al X (XLA) y la deficiencia aislada de GH podrían ser
debidas a una alteración del gen BTK (Bruton’s tyrosine kinase gene) localizado
en Xq21.3-q22 y/o de un gen contiguo, probablemente implicado en la expresión
de GH. No obstante, en dos familias afectadas se ha podido demostrar la existencia
de mutaciones puntuales en el gen de BTK
como la única causa responsable de la inmunodeficiencia y del déficit de GH. Existen
probablemente otras formas de DAGH ligadas al X que podrían explicar la preponderancia
de varones afectados por DAGH con respecto a las mujeres. De hecho, se conoce
la existencia de distintos loci en el cromosoma X que participan en la
regulación de GH y de pacientes que presentan una DAGH asociada con anomalías
en distintas regiones del cromosoma X. Dichas anomalías incluyen una deleción
intersticial del locus Xp22.3 y una duplicación de Xq13.3-q21.2.
HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A DEFICIENCIA COMBINADA DE HORMONAS
HIPOFISARIAS (DCHH)
La
deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, anteriormente conocida como panhipotuitarismo,
se caracteriza por la existencia de deficiencias adicionales a la de GH en
alguna o algunas de las demás hormonas antehipofisarias (TSH, ACTH, FSH y LH).
Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, también se han identificado
familias afectadas con patrones de transmisión hereditaria autosómico recesivo
(tipo I) y ligado al X (tipo II). Alguno de los casos del tipo autosómico
recesivo presentan alteraciones anatómicas de la silla turca que pueden consistir
tanto en reducciones como en ensanchamientos de la misma. El grado en que las distintas
hormonas hipofisarias se ven afectadas es un factor significativamente variable
tanto intra- como interfamiliar. Los loci responsables de algunos de los
casos conocidos de esta enfermedad hereditaria se han podido establecer gracias
a la existencia y caracterización de modelos animales de la enfermedad (en
ratones) causada por mutaciones naturales.
HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A ALTERACIONES EMBRIOLÓGICAS
Entre
el amplio número de alteraciones embriológicas y síndromes genéticos que
aparecen asociados con déficit de GH, sólo se conocen las causas moleculares
subyacentes en algunos de ellos.
Holoprosencefalia
Es una
malformación de la línea media que aparece asociada frecuentemente con la
presencia de labio leporino y alteraciones del desarrollo del tracto olfatorio,
microoftalmía, y ciclopía, así como acompañada de déficit psicológicos y
disfunciones hipotalámicas de distinto grado. Puede cursar también con una
deficiencia aislada de GH o combinada de hormonas hipofisarias. La mayoría son
casos esporádicos o debidos a cromosomopatías (trisomía 13, 13q-, 18p-, 7q-),
pero un 30 % de los casos se transmiten hereditariamente según un patrón
autosómico dominante o recesivo. Estudios recientes han demostrado que
mutaciones identificadas en genes que codifican proteínas señalizadoras de la
migración neuronal, tales como ZIC2
en 13q3259, y Sonic Hedgehog en
7q3660,61, son responsables de dos tipos de
holoprosencefalia. Al menos dos genes adicionales aparecen implicados en esta patología, el SIX3, localizado en el cromosoma 2p21, codifica un factor de
transcripción humano esencial para el
desarrollo del ojo, y el TGIF
(“transforming growth interacting factor”)
en 18p11.362.
Síndrome de Rieger
Se
caracteriza por una displasia del iris, hipodontia, atrofia óptica y
deficiencia ocasional de GH. Su patrón de transmisión hereditaria es autosómico
dominante con expresión variable. Es un síndrome heterogéneo en el que al menos
dos loci aparecen implicados: el gen de PITX2, localizado en 4q2564, y
el RIEG2 (13q14)65, cuya identidad se desconoce con exactitud. PITX2 parece
desempeñar una función relevante en el desarrollo de numerosos órganos, además
de participar en la determinación de la asimetría bilateral.
Displasia septoóptica o Síndrome de
Morsier
Se
caracteriza por una hipoplasia del nervio óptico que puede aparecer acompañada
por anomalías del septum pellucidum y del cuerpo calloso. El grado de
deficiencia hipofisaria es variable, pudiendo presentarse tanto con un déficit
aislado de GH como con situaciones de panhipopituitarismo. La mitad de los
pacientes presenta, además, diabetes insípida. La alteración parece radicar en
el hipotálamo. El síndrome de Morsier es casi siempre esporádico, si bien
algunos casos sugieren un modo de transmisión hereditaria autosómico recesivo.
Recientemente, se ha sugerido que una mutación en el gen HESX1 podría
ser la causa molecular en algunos de estos pacientes.
Síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-labio
leporino
También
conocido como síndrome EEC. Según se ha podido demostrar, puede transmitirse
tanto de forma autosómica dominante (EEC1 [7q11.2-q21.3]) como recesiva (EEC2).
El cuadro clínico se indica en la denominación del síndrome y en algunos pacientes
puede aparecer asociado a un déficit de GH y ausencia del septum pellucidum.
Hace unos años se identificaron mutaciones en el gen de p63 en 40 de un total de 43 individuos afectados por EEC. El gen p63 es un homólogo del supresor tumoral p53. En humanos se expresa en el
epitelio basal escamoso y puede codificar formas tanto transactivantes como
dominantes inhibitorias. Con la excepción de una mutación que provoca un error
de lectura en el exón 13, todas las mutaciones identificadas son mutaciones “missense”
que afectan a los codones 204, 227, 279, 280 y 304 de la proteína. El alto
índice de detección en pacientes afectados (40/43), junto con la consistencia de
las mutaciones detectadas en lo que se refiere al dominio de la proteína afectado
por las mismas, sugieren que las mutaciones en el gen de p63 son responsables del fenotipo asociado a EEC.
Anemia de Fanconi
Se
transmite de forma autosómica recesiva y se caracteriza por la presencia de
anemia, leucopenia, trombocitopenia, hiperpigmentación de la piel, anomalías
del pulgar y malformaciones renales y cardíacas. En un estudio publicado recientemente
por Wajnrajch et al se detectaron anomalías endocrinas en un 81% de los
pacientes afectados. Entre estas se incluyen talla baja, deficiencia de GH, hipotiroidismo,
intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, y/o diabetes mellitus. En el mismo
estudio, en un 44% de los pacientes se detectó una respuesta subnormal a GH, y en
un 36 %, un hipotiroidismo manifiesto o compensado. Curiosamente, el 100 % de
los pacientes estudiados presentaba anomalías en el patrón nocturno de
secreción espontánea de GH. El mecanismo molecular responsable de estas
alteraciones se desconoce por el momento. La anemia de Fanconi se clasifica en
8 grupos diferentes en función del complemento celular (A-H) asociado. Probablemente
la anomalía genética presente en cada uno de los grupos es específica y
diferente para cada uno de ellos. El gen afectado ha sido identificado en los
grupos A, C, D2, E, F y G y se sabe que todas las proteínas afectadas
intervienen en la misma cascada señalizadora. El espectro de mutaciones caracterizadas
hasta el momento en el grupo G, el más estudiado, es muy heterogéneo,
incluyendo mutaciones sin sentido, “missense”, y mutaciones que afectan los
puntos de conexión (“splice site mutations”). No obstante, el espectro de
dichas mutaciones sugiere la existencia de un dominio carboxiterminal en la FANCG
que parece ser imprescindible para la complementación de las células FA-G y para
el correcto ensamblaje del complejo proteico formado por FANCA/FANCG/FANCC.
Asimismo, se sabe que el gen implicado en el grupo D (FANCD) está localizado en el cromosoma 3 (3p22-26).
Síndrome de Bloom
Se
transmite de forma autosómica recesiva y se caracteriza por un crecimiento
armónico pre- y posnatal deficiente. Cursa con exantema telangiectásico facial,
hipersensibilidad a la luz, hipo e hiperpigmentación de la piel y predisposición
a malignidad. Aunque el gen responsable, BLM,
ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1) mediante
clonación posicional, el mecanismo responsable de la deficiencia de GH está aún
por aclarar.
Síndrome de Aarskog (displasia
faciogenital)
Talla
baja, hipertelorismo y anomalías del escroto, junto con macrocefalia y
anomalías faciales y esqueléticas son las principales características de este
síndrome que presenta un patrón de transmisión hereditario ligado al X. Parece
ser causado por mutaciones en el gen FGD1
(“faciogenital dysplasia”) (Xp11.21), codificante de una proteína mediadora de
la traducción de señales importantes para el crecimiento durante el desarrollo.
Estudios recientes sobre los patrones de expresión de FGD1 realizados en ratón, han demostrado que FGD1 se expresa prevalentemente en tejido esquelético, más
concretamente en el pericondrio, condrocitos y fibroblastos de la cápsula
articular. La inducción de la expresión de FGD1
es coincidente en el tiempo con el comienzo de la osificación, lo que sugiere
que dicho gen desempeña un papel importante en el proceso de osificación y
formación de los huesos.
HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES
Existen
al menos 8 genes localizados en la región seudoautosómica (PAR1) del
brazo corto de los cromosomas sexuales. La región PAR1 tiene una extensión de 2.500
kb y su secuencia en los cromosomas X e Y es homóloga en un 99 %. La asociación
entre un fenotipo de talla baja y la presencia de deleciones en el brazo corto
de los cromosomas X o Y, sugiere la presencia de un gen regulador de la
estatura en la porción distal de 700 kb de PAR1.
El gen SHOX (short stature homeobox-containing gene) ha sido
clonado y aislado a partir de los 170 kb que constituyen la región crítica de PAR1. SHOX codifica dos proteínas
de 292 y 225 aminoácidos, respectivamente. En 36 pacientes con talla baja y que
presentan reorganizaciones en Xp22 o Yp11.3, se ha podido comprobar que SHOX
no se expresa correctamente. Rao et al132, hallaron una mutación “nonsense” en
el gen SHOX de 91 pacientes con talla baja idiopática, sin ninguna otra
sintomatología aparente. La misma mutación fue descrita en otros cuatro miembros
de la misma familia, completando un total de tres generaciones afectadas por la
talla baja idiopática. La causa de la talla baja en el síndrome de Turner
podría tener su origen, al menos en parte, en la pérdida del gen SHOX,
como consecuencia de la ausencia de un cromosoma X.
Asimismo,
la identificación de pacientes con talla baja y deleción del brazo largo del
cromosoma Y (46, XY, Yq-) habla en favor de la posible presencia en dicho brazo
de
uno o
más genes reguladores del crecimiento. Las correlaciones clínico-moleculares observadas
en pacientes varones con deleciones parciales de Yq han permitido la
localización de un gen llamado GCY (growth
control in the Y, también conocido como: growth specific gene in the Y
chromosome) en Yq, próximo al centrómero. El estudio molecular de la
translocación cromosómica (X;Y[46,X,der(X)t(X;Y)(p22.3;q11.2)]) en una mujer
con estatura normal que presentaba una deleción en la región seudoautosómica
(Xp22.3), sugiere que el gen GCY en Yq puede, al menos parcialmente,
compensar el déficit de crecimiento causado por la ausencia del gen SHOX.
La presencia adicional de otros genes moduladores del crecimiento en los cromosomas
sexuales se considera muy probable, por lo que la actividad investigadora en
esta linea de trabajo es por el momento muy activa.
HIPOCRECIMIENTO POR CAUSAS DE ORIGEN PRENATAL
Las
causas de retraso en el crecimiento intrauterino son multifactoriales y muy complejas,
incluyendo defectos nutritivos, exposición a agentes tóxicos, deficiencias
placentarias, anomalías cromosómicas y otras alteraciones genéticas. El
hipocrecimiento primordial constituye un retraso en el crecimiento de origen prenatal
que continúa durante el período posnatal. Se subdivide en dos grandes grupos en
función de si aparece o no asociado a microcefalia. Una forma específica de
hipocrecimiento primordial no asociado a microcefalia es el Síndrome de
Silver-Russel. Presenta un fenotipo cráneo-facial característico, con rostro triangular,
orejas prominentes, posible asimetría de las extremidades y clinodactilia del
quinto dedo. La causa del síndrome es presumiblemente heterogénea y la mayoría
de los casos conocidos se deben, probablemente, a mutaciones dominantes de
novo. Se ha postulado la posible participación de un locus localizado
en 17q25 debido a la recurrencia de anomalías en dicho cromosoma. Sin embargo,
el primer indicio sólido sobre la base molecular del Síndrome de Silver-Russel
se obtuvo a partir de la observación de una disomía materna uniparental del
cromosoma 7 en un paciente con una mutación homozigota que produce fibrosis
quística, para la que la madre era exclusivamente portadora. Dicho paciente, al
igual que otros descritos posteriormente, presentaba un retraso del crecimiento
intrauterino y crecimiento posnatal que no podía justificarse por la fibrosis
quística. La disomía materna uniparental del cromosoma 7 ha sido confirmada
posteriormente en un 10 % de los pacientes con hipocrecimiento primordial del
tipo asociado al Síndrome de Silver-Russel. Por lo tanto, dichas observaciones
indican la existencia en el cromosoma 7 de uno o más genes que actúan como
reguladores del crecimiento y que pueden sufrir impronta gamética. Podría
tratarse tanto de genes estimulantes del crecimiento expresados exclusivamente por
el cromosoma paterno, como de genes inhibidores del crecimiento, expresados exclusivamente
por el cromosoma materno.
La
observación de un caso familiar de Síndrome de Silver-Russel en donde, tanto la
madre como la hija presentaban una duplicación en tándem en la región 7p13-p11.2,
ha permitido acotar la región crítica del cromosoma 7 a un segmento que incluye
los genes IGFBP1, IGFBP3 y GRB10 (growth factor receptor
binding protein 10). La caracterización molecular de un segundo
paciente, descrito posteriormente, con una duplicación similar, demostró que
los genes mencionados anteriormente se encontraban de hecho englobados en la
región afectada y que la región duplicada era de origen materno. Por
consiguiente, es muy probable la existencia en dicha región del cromosoma 7 de
uno o más genes inhibidores del crecimiento que son expresados exclusivamente por
el cromosoma materno. Un incremento en la expresión de éste(os) gen(es) causado
por una disomía uniparental materna o bien por duplicaciones maternas de la
región crítica, causaría un retraso del crecimiento. El gen GRB10 es un candidato óptimo por
diferentes razones:
1. Se encuentra englobado dentro de la región crítica afectada por las duplicaciones;
La
función conocida de la proteína GRB10 habla en favor de un papel regulador del
crecimiento para la misma. La unión de la GRB10 al receptor de insulina y al
receptor de IGF tipo 1 (IGFR1) mediante un dominio SH2, inhibe la actividad
tirosina kinasa asociada al receptor y, a su vez, implicada en las acciones
promotoras del crecimiento de la insulina, IGF-I e IGF-II.
Para
aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una
consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr.
Gálvez (Málaga) por
correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.
No hay comentarios:
Publicar un comentario