En el año 1914, un pediatra alemán llamado Albert Niemann
describió una serie de síntomas de lo que hasta entonces era una enfermedad
desconocida. Sus hallazgos provenían de una paciente judía de 18 años que
manifestaba esplecnomegalia e hinchazón y pigmentación de la piel. La paciente
murió a las pocas semanas. Niemann estaba seguro de que dichos síntomas eran
característicos de la enfermedad de Gaucher, sin embargo, la muerte temprana de
la paciente le hizo pensar que quizás fuera una variación de dicha enfermedad.
No obstante, no fue hasta 1927 cuando un patólogo alemán, Ludwig Pick, analizó
casos de niños con síntomas parecidos a los especificados por Niemann, encontrando
semejanzas entre ellos. Es entonces cuando esta afección fue diferenciada de la
enfermedad de Gaucher, acuñando el nombre de enfermedad de Niemann-Pick (ENP),
en honor a ambos facultativos alemanes. Existen numerosas patologías
relacionadas con anomalías en los lisosomas, son las llamadas
"enfermedades lisosomales", entre las cuales se encuentra la enfermedad
a estudio, ENP. El concepto de "enfermedad de almacenamiento
lisosomal" fue introducido por HG. Hers en 1963 y, hoy en día, se conocen
más de 40 enfermedades incluidas en esta denominación.
Los lisosomas son orgánulos celulares cuya función es la
degradación de diferentes moléculas. Están formados una membrana y una cavidad
o lumen donde se lleva a cabo el catabolismo de sustancias gracias a enzimas
que presentan un pH ácido. Las enzimas lisosomales más abundantes son las
hidrolasas ácidas, las cuales son activas a un pH ~ 5. Si existe un defecto
genético en cualquiera de las estructuras que forman el lisosoma, se producirá
un funcionamiento anómalo de este orgánulo debido a la incapacidad de degradar
las macromoléculas. Como resultado, éstas se acumularán en el lisosoma formando
inclusiones intracelulares. La ENP es una enfermedad
rara, de almacenamiento lisosómico o acumulación, en que la deficiencia de una
enzima específica resulta en la acumulación de esfingomielina, un producto del
metabolismo de las grasas, sobre todo con relación a fibroblastos. Se considera
una enfermedad generalizada y grave. Esta enfermedad presenta actualmente seis
subtipos, dependiendo de la gravedad de la deficiencia enzimática: subtipo A,
la forma neuropática aguda; subtipo B, la forma visceral; subtipo C, la forma neuropática
crónica; subtipo D, la variante nueva escocia; subtipo E, la forma adulta; y
subtipo F, la enfermedad del histiocito azul marino. En su forma juvenil grave,
la enzima está completamente ausente, lo que conduce al desarrollo de
alteraciones serias del sistema nervioso, porque los nervios no consiguen
utilizar la esfingomielina para producir la mielina necesaria para las vainas
que, normalmente, envuelven muchos nervios. Un estudio observó que la
distribución geográfica del subtipo B tiene mayor incidencia en Francia
(Europa), Estados Unidos y Canadá (América del Norte), Brasil (América del Sur)
y Japón (Asia).
La ENP se diagnostica
por medio de la anamnesis y un examen físico detallado, apoyados por la biopsia
de médula ósea con hallazgo de células de Niemann-Pick característicos, los
histiocitos azul marino. En los Estados Unidos, el subtipo A ocurre con mayor
frecuencia, abarcando cerca de 85% de los casos de esta enfermedad; y se estima
que el subtipo C afecte a cerca de 500 niños. La ENP abarca a recién nacidos,
niños y adultos de ambos sexos. El subtipo A se manifiesta en los primeros
meses de vida, el paciente muere en la infancia; en el subtipo B, los primeros síntomas
aparecen en la infancia, de forma no neuropática, sin embargo, muchos
sobreviven hasta la edad adulta; y los subtipos C y D presentan disturbios neurodegenerativos,
con inicio en los primeros 2 años o más de vida, o, aún, al final de la
infancia. En el año 1966, Brady demostró que los pacientes con NPA tenían en
sus tejidos una deficiencia de la enzima esfingomielasa ácida (ASM), enzima que
se encuentra en los lisosomas y que, en circunstancias normales, degrada la
esfingomielina presente en las células. Este hecho se extendió al grupo NPB, pero
no a NPC ni NPD. Más adelante, se descubrió que el tipo NPC era causado por un
fallo en el transporte de colesterol en el interior de la célula. Debido a
estas consideraciones, los cuatro tipos de NP se asocian en dos grandes
categorías:
* Tipo I: NPA y NPB. Causados por el
déficit de ASM. Si no hay suficiente ASM, la esfingomielina se acumula en las células
ocasionando un mal funcionamiento de los diferentes órganos. Este déficit
primario de ASM es consecuencia de una mutación en el gen de la ASM (SMPD1) que está localizado en la
sub-banda 1 o 4, de la banda 5, de la región 1 del brazo corto del cromosoma 11
(11p15.1-15.4). NPA se caracteriza por un comienzo neonatal y por una muerte
temprana en torno a los 2-3 años de edad. Sin embargo, el tipo NPB tiene una
edad de diagnóstico variable aunque comúnmente suele comenzar en la infancia tardía
(> 6 años) o la edad adulta. En muchos casos, los pacientes con NPB logran
vivir la adolescencia e incluso pueden llegar a vivir la edad adulta. En
conjunto, los tipos NPA y NPB tienen una incidencia aproximada de 1 caso entre
250.000 nacidos vivos.
* Tipo II: NPC y NPD.
Esta categoría se caracteriza por un defecto en el transporte de lipoproteínas
de baja densidad (LDL) derivadas del colesterol que, como consecuencia, provoca
la acumulación de colesterol libre (no esterificado) y de glucoesfingolípidos
en los lisosomas. Además, cursa de forma secundaria con un descenso de la ASM y
un consiguiente acúmulo de esfingomielina en las células. Estos lípidos se
acumulan en numerosos órganos y tejidos, especialmente en el hígado, el bazo y
el cerebro. NPC es consecuencia de una mutación de los genes NPC1 o NPC2 que, en circunstancias normales, codifican proteínas
responsables del transporte lipídico intracelular. Las mutaciones en estos
genes se manifiestan con una incidencia de 1 caso entre 120.000-150.000 nacimientos:
* El gen NPC1 se
encuentra localizado en el cromosoma 18 (18q11.2) y es el responsable de un 95%
de las mutaciones que causan NPC.
* El gen NPC2, por su parte, tiene una
presentación poco común (4%) y se puede localizar en el cromosoma 14 (14q24.3).
Los síntomas
pueden aparecer a cualquier edad pero afectan sobre todo a niños y adolescentes.
Podemos establecer 3 grupos dentro de NPC según la edad de diagnóstico:
* NPC con
inicio neonatal e infancia temprana: menor de 6 años
* NPC con
inicio en infancia tardía: entre 6 y 11 años
* NPC con
inicio juvenil y edad adulta: 12 años o más
NPD deriva
también de una mutación en el gen NPC1
y, se puede considerar como una variante bioquímica y clínicamente casi
idéntica al NPC. Por ello se pueden incluir en un único tipo, el NPC, ya que el
NPD constituye una variante del mismo.
La ENP subtipo B en
el adulto es rara, afecta igualmente a ambos sexos, puede ocurrir en todas las
poblaciones con incidencia de 1 para 250 mil personas. Los individuos afectados
por este subtipo, en su mayoría, alcanzan la edad adulta sin comprometimiento
neurológico o de la capacidad intelectual . El subtipo B es una enfermedad
autosómica recesiva, resultante de la mutación del gen SPDM1, presente en el cromosoma 11 (p15,1 a p15,4), responsable por
la deficiencia da esfingomielina ácida, pero con acumulación de esfingomielina
apenas en el sistema de los monocitos macrófagos, y, debido al fenotipo
(subtipo B), ocurren síntomas viscerales. Entre las manifestaciones más frecuentes
de la ENP subtipo B, se encontran, baja estatura, hiperesplenismo, pancitopenia
y alteraciones de la función hepática. La presencia de ascitis de moderada
intensidad, circulación colateral, disturbio de coagulación y la presencia de
cordón varicoso en el esófago son señales de cirrosis hepática y de gravedad en
la EPN del subtipo B. La esplenomegalia y/o hepatomegalia, en ese subtipo,
suele ser detectada en los primeros años de vida, durante examen físico de
rutina; sin embargo, en los casos muy leves, el aumento es sutil, y, por consiguiente,
sólo es perceptible en la adolescencia o en la vida adulta.
El diagnóstico de ENP
radica en el conocimiento de los síntomas y en la sospecha clínica. En los
lactantes y niños de infancia temprana es importante la asociación de la
visceromegalia como un posible síntoma de la enfermedad.
* Tipos NPA y NPB: el diagnóstico primario se
realiza mediante la evaluación de la actividad de la ASM en leucocitos y
fibroblastos, la medición de los niveles de transaminasas y de bilirrubina y el
perfil lipídico. Se ha demostrado que la actividad de la ASM en el tipo NPA de
la enfermedad es <5% de lo normal, por lo que los niveles de esfingomielina
son muy elevados. En cambio, en el tipo NPB de la enfermedad la actividad de la
ASM es mayor, constituyendo un 2-10% de su actividad normal. Si la actividad de
la ASM es baja, se procederá a la secuenciación del gen SMPD1 y el análisis de su posible mutación. Se han revelado
altos niveles de esfingomielina en el tipo NPA y valores normales en NPB en
estudios realizados en cerebros de personas fallecidas que padecían ENP. Pero,
sin duda, el hallazgo más significativo es la aparición de células espumosas en
tejidos del hígado, pulmón o médula ósea. Las células espumosas son macrófagos
cargados de lípidos que se forman a partir de la captación masiva de LDL y la acumulación
en su citoplasma de ésteres de colesterol. La presencia de dichas células en
los tejidos hace que se manifiesten los síntomas descritos anteriormente:
visceromegalia, afectación pulmonar o disfunción de la médula ósea.
Tipo NPC: el diagnóstico del tipo NPC de la
enfermedad radica en la demostración de la acumulación de colesterol no
esterificado en los lisosomas o la demostración de la disminución del
colesterol esterificado en el citoplasma. La demostración de la acumulación
lipídica de la enfermedad se centra en la técnica de tinción de filipina en
células vivas, usualmente en fibroblastos de la piel. Esta prueba de
laboratorio consiste en la utilización de un antibiótico sintético (filipina)
para diagnosticar la presencia de colesterol esterificado LDL en cultivos de
fibroblastos. Dichas células se exponen a la filipina que, en contacto con el
LDL presente en ellos producirá una fluorescencia visible al microscopio.
El análisis histológico puede determinar la presencia de células espumosas y/o
histocitos azul-mar en la médula ósea, hígado, bazo, pulmones o nódulos
linfáticos. Este hallazgo característico, aunque no específico, sirve para la
aproximación al diagnóstico de NPC. Si el test con filipina muestra algún
indicio de positividad se procederá a la prueba genética en la que se
determinará si existe mutación en los genes NPC1
o NPC2 y, por tanto, si el paciente
presenta o no NPC.
Tratamiento
Por el momento no existe cura capaz de acabar con la ENP debido a
las preguntas que aún quedan por responder sobre la causa que provoca esta
alteración. Sin embargo, son muchos los ensayos clínicos que se han llevado o
se están llevando a cabo para dar con un tratamiento que consiga, al menos,
retrasar los síntomas. En los tipos NPA y NPB la investigación se centra en el
trasplante de células hematopoyéticas y en el reemplazamiento enzimático. La
mayor parte de los ensayos clínicos sobre el tratamiento de la enfermedad están
basados en el tratamiento de NPC, aunque tampoco existe un tratamiento capaz de
alterar el ritmo de la enfermedad. El único tratamiento disponible en Europa
para NPC es Miglustat. Se trata de un fármaco capaz de inhibir la enzima
responsable de la catalización del primer paso para la síntesis de glucoesfingolípidos.
Su uso se limita al tratamiento de las manifestaciones neurológicas en
pacientes tanto adultos como pediátricos de NPC. No existe cura capaz de acabar
con la enfermedad de NP y su tratamiento es un tema aún por desarrollar. Sin
embargo, el objetivo actual es desarrollar tratamientos con el fin de reducir
al mínimo los síntomas y retrasar al máximo la degeneración neuronal. Para
ello, se llevan a cabo ensayos clínicos que llevan a la práctica fármacos aún
en estudio para comprobar sus ventajas e inconvenientes.
Conclusión
La enfermedad
NP, en sus cuatro subtipos, es una enfermedad poco común con signos y síntomas
variados que dificultan su diagnóstico. El tratamiento del que se benefician
los pacientes con esta enfermedad está destinado principalmente a paliar los
síntomas y a ralentizar el avance de la enfermedad en la medida de lo posible. Sin
embargo y, pese a que aún quedan muchas preguntas sin respuesta, la
investigación de la enfermedad de NP, así como de su tratamiento, progresa
continuamente dando paso a nuevos avances que favorecen el diagnóstico en
edades tempranas.
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Gálvez (Málaga) por
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