Genética de la Osteogénesis Imperfecta

Las osteogénesis imperfectas (OI) son un grupo de patologías genéticas hereditarias del tejido conectivo que se caracterizan por fragilidad ósea y fracturas. Las osteogénesis imperfectas se clasifican en tipos; I, II, III, IV, V y VI. Los tipos I y IV se subdividen en grupos I A y IV A, sin dentina opalescente y I B y IV B, con dentina opalescente.

Características clínicas:

La OI tipo I es la más leve, presenta fragilidad ósea de leve a moderada, escleróticas azules, macrocefalia y cara triangular. El 8% de los pacientes presenta fracturas al nacimiento y el 23% a lo largo del primer año de vida. En el 35% de los casos se observa hipoacusia. Es de herencia autosómica dominante (AD) y de pronóstico en general, bueno. La severidad de la OI tipo I puede ser muy variable, desde individuos sin fracturas, hasta pacientes con múltiples fracturas.

La OI tipo II es la más grave, en general letal, puede ser AD o autosómica recesiva (AR) y se divide en tres subgrupos dependiendo de las características radiológicas: grupo II A (la más común) se presenta con huesos largos, cortos y anchos, tibia en acordeón y rosario raquítico en las costillas. La tipo II B: también con huesos largos, cortos, anchos y arrugados, pero no se observa el rosario a nivel de las costillas y hay fracturas costales. En la tipo II C se ven los huesos largos, finos y fracturados, las costillas largas, finas y en rosario (muy raro).

En la OI tipo III, la fragilidad ósea tiene características de moderada a grave con deformidad progresiva de miembros, por lo que los pacientes no desarrollan marcha. Las escleróticas son azules en la infancia, presentan cifoescoliosis, macrocefalia y con frecuencia, dentinogénesis imperfecta e hipoacusia. La OI tipo III es de herencia AD, aunque existe una forma rara AR que es la más común entre los negros sudafricanos.

La OI tipo IV presenta fragilidad ósea intermedia entre la tipo I y la tipo III, las escleróticas son normales, es AD y el pronóstico es bueno, en general.

En la OI tipo V, se observa una tendencia moderada a la fractura de huesos largos y vértebras, las escleróticas son normales y es AD.

Por ultimo, en la OI tipo VI, se ven fracturas entre los 4 y los 18 meses de vida, escleróticas normales o azul claro, no hay dentinogénesis imperfecta y sí fracturas de vértebras, aun se desconoce el modo de herencia La habilidad para caminar depende del tipo de OI.

Prácticamente en todas las OI tipo I la marcha está conservada, sin embargo las OI tipo III se caracterizan por producir deformidad ósea progresiva y por lo tanto, los pacientes no pueden caminar. La prevalencia estimada de todos los tipos combinados es de 0,5 en 10.000 nacimientos. La Osteogénesis Imperfecta (OI), por su baja inci­dencia, de 1/15.000 a 1/ 20.000 recién nacidos (RN) pertenece al grupo de enfermedades raras, afecta por igual ambos sexos, razas y grupos étnicos. El número de afectados en nuestro país es descono­cido, dado que muchos de ellos desconocen pa­decer la enfermedad, al tener una sintomatología leve, por este motivo la cifra de 2700 que se baraja en algunas publicaciones no es real. Ninguna de las dos Asociaciones Españolas de OI (AHUCE y AMOI) poseen un registro del total de afectados de ahí la dificultad para poder aproximarnos al número total de casos.  Cada vez se tiende más, por diferentes investiga­dores de esta enfermedad, a referirse a ella como “Síndrome de Osteogenesis Imperfecta” caracteri­zado por: baja masa ósea, fragilidad ósea, y amplio  espectro en cuanto a su gravedad clínica: desde sujetos con huesos casi rectos y muy pocas frac­turas a otros con múltiples fracturas incluso intraú­tero. Esta amplia variabilidad clínica sería la base para clasificar a estos pacientes en leves, mode­rados y graves, dado que muchas veces, es difícil incluirlos en un tipo determinado de los descritos por Sillence (Tabla 1) bien porque tienen síntomas de tipos diferentes o bien porque su afectación clí­nica es diferente aún dentro del mismo tipo de OI, incluso dentro de una misma familia.

Etiología: las OI son causadas por mutaciones en los dos genes que codifican las cadenas de colágeno tipo 1; COL1A 1, localizado en el cromosoma 17 y COL1A 2, localizado en el cromosoma 7. El tipo de herencia varía de acuerdo a los tipos y subtipos de OI. La OI tipo I, resulta de mutaciones del gen COL1A 1. La OI tipo II se debe a mutaciones del gen COL1A 1 o COL1A 2, la mayoría son mutaciones esporádicas y para estos casos el riesgo de recurrencia es del 6%. En las OI tipo III y IV, se ven mutaciones del gen COL1A 1 o COL1A 2 (1, 2). La tipo V no se asocia a mutaciones del colágeno tipo I y en la tipo VI no se han documentado anomalías de COL1A 1 ni COL1A 2.

El colágeno tipo-1 es un componente estructural de la matriz extracelular del tejido conectivo, cuya función es proporcionar soporte y resistencia a la tracción a los tejidos. Esta proteína, la más abun­dante en hueso y piel, es sintetizada en el retículo endoplasmático en forma de molécula precursora tras el ensamblaje de dos cadenas peptídicas de pro-colágeno α1 (codificada por COL1A1) y otra de pro-colágeno α2 (codificada por COL1A2), en una triple hélice. La glicina se sitúa cada 3 residuos helicoidales (Gly-X-Y secuencia). En este proceso intervienen chaperonas moleculares y enzimas del retículo endoplasmático, las cuáles proporcionan las modificaciones postraducionales (la hidroxila­ción de residuos específicos de prolina y lisina y la glicosilacion de determinadas hidroxilisinas) ne­cesarias para el correcto plegamiento de los tríme­ros de colageno y su posterior “crosslinking” en la matriz extracelular. Una vez formada la triple hélice, las moléculas de procolágeno I son exportadas al espacio extracelular vía Golgi y transformadas en moléculas de colágeno tipo-1 funcionalmente competen­tes y aptas para su ensamblaje en fibrillas y fibras mediante el corte proteolítico de los pro-péptidos de los extremos amino y carboxilo 4. 

La mayoría de los casos de OI (90%) se originan por mutaciones heterocigotas (descritas más 1500) bien autosómicas dominantes (AD) o bien de novo, en uno de los dos genes que codifican las cadenas pépticas de pro-colágeno I (COL1A1 y COL1A2). Las anomalías genéticas más frecuentes encon­tradas en la OI-AD son mutaciones puntuales que afectan al residuo de glicina produciendo alteracio­nes en la estructura o en la cantidad de colágeno tipo 1, con un fenotipo esquelético y clínico que va desde subclínico a letal, dependiendo de la cadena que se vea afectada, en qué posición de la triple hélice se produce la sustitución y del aminoáci­do que sustituye a la glicina. Las mutaciones que crean un codón de parada prematuro en el COL1A1 en la mayoría de los casos se corresponden fenotí­picamente con la OI Tipo I. Los productos de trans­cripción de los genes que albergan dicha mutación suelen ser inestables, siendo destruidos por un pro­ceso llamado “nonsense-mediated decay” (NMD) , lo que se traduce en un defecto cuantitativo en la producción de colágeno tipo I. Recientemente Semler y col han hallado una mutación recurren­te en IFITM5 8 en unas pocas familias con heren­cia dominante, lo que ha puesto de manifiesto que, excepcionalmente, este modo de transmisión de la enfermedad también puede ser causado por defec­tos en genes distintos a COL1A1/2.

Los restantes casos de OI (10%) son autosómico recesivos (AR) y se caracterizan por una elevada heterogeneidad genética. Entre los genes de OI-AR descritos hasta la fecha se encuentran las tres enzi­mas que forman el complejo de hidroxilación de la Prolina 986 de la cadena de procolágeno a1 (CR­TAP, LEPRE1 y PPIB); las chaperonas FKBP65 (codificada por FKBP10) y HSP47 (codificada por SERPINH1), que intervienen en el plegamiento y secreción del procolágeno I; SERPINF1, un factor secretable que interacciona con la matriz extrace­lular y con función anti-angiogénica; y TMEM38B, un canal específico de cationes monovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de los reservorios intra­celulares.

Características clínicas asociadas: se describen: escleróticas azules, dientes opalescentes, hipoacusia, deformidad de huesos largos y columna vertebral, hiperextensibilidad articular, retraso del desarrollo motor y talla baja. El diagnóstico está basado en la historia familiar, características físicas y hallazgos radiológicos. Se puede realizar el diagnostico prenatal de las OI por ecografía y si se conoce la mutación, con el estudio por biología molecular de test pre-natales. En 2010, Van Dijk et al. efectúan una revisión de la clasificación de OI, y concluyen que si a cada nuevo gen que se va descubriendo, relacionado con la OI, se le asociase un nuevo tipo de OI, se crearía una clasificación ilimitada, basada en el gen afectado y no en las características clínicas del pa­ciente, por lo que proponen una modificación de la clasificación, mencionando el gen causal y el cua­dro clínico. En 2011, Forlino et al. 19 propo­nen una nueva clasificación (Tabla 2) que atribuye los originales 4 tipos de OI a mutaciones en COL1A1 y COL1A2. La OI tipo I debería limitarse a los casos con alteración cuantitativa del colágeno tipo 1, incluyendo aquellos individuos en los cuales la insuficiencia produce una clínica moderada. Los casos, en los que la mutación estructural del co­lágeno se asocia a un fenotipo muy leve deberían designarse como OI tipo IV. Esta clasificación ase­gura que la OI tipo I es un grupo homogéneo clínica y bioquímicamente, así como la única forma de OI dominante en la cual no hay colágeno anormal. Las formas recesivas de OI son diferenciadas también, según el gen en el que se produce la mutación o el producto genético afectado. Esta clasificación hace referencia de forma general al defecto genético y a la severidad del fenotipo, permitiendo generar grupos homogéneos para aproximaciones terapéu­ticas e investigaciones básicas del mecanismo de la enfermedad.

La clasificación de los pacientes, basada única­mente en criterios clínicos puede llevar a errores en el consejo genético, dado que pacientes con OI-AR y OI-AD pueden ser clínicamente semejantes, de ahí la importancia de la identificación del gen afectado.  En el 2012, Semler et al. descubrieron, como ya se ha comentado con anterioridad, que mutaciones del gen IFITM5 8 son las responsables de la OI tipo V.

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Genética de la Acondroplasia

La acondroplasia (AC) es un síndrome autosómico dominante en el que se presenta una mutación específica en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR3), que se encuentra en el cromosoma 4. Anualmente afecta a uno de cada 26,000 nacimientos. Se caracteriza fenotípicamente por baja estatura, macrocefalia, acortamiento de las extremidades y un racimo de deformidades esqueléticas. En 80% de los pacientes resulta de una manifestación de novo. El riesgo de muerte súbita en recién nacidos heterocigotos con AC se documentó por primera vez hace una década. Se demostró, además, que el riesgo de muerte en los niños con AC puede acercarse a 7.5% en gran parte debido a la compresión de la médula cervical. Las complicaciones más frecuentes de la acondroplasia son las siguientes: Compresión cérvico-medular (que puede manifestarse de dos formas: Compresión cérvico-medular brusca y Compresión cérvico-medular tardía; disfunción respiratoria; manifestaciones neurológicas y obesidad.

El diagnóstico puede realizarse generalmente en base a las características clínicas y a rasgos muy específicos de las radiografías, que incluyen base contraída del cráneo, pelvis de forma cuadrangular con una pequeña incisión sacrociática, pedículos cortos de las vértebras, acortamiento rizomélico (proximal) de los huesos largos, manos en forma de tridente, tronco de longitud normal, radiolucencia femoral proximal, y (en la mitad de la infancia) una forma de v característica de la epífisis femoral distal. Otros desórdenes de enanismo rizomélico como la hipocondroplasia y la displasia tanatofórica son parte de un diagnóstico diferencial, pero la acondroplasia se distingue generalmente de aquéllos porque los cambios en la hipocondroplasia son más ligeros y los cambios en la displasia tanatofórica son mucho más graves e invariablemente mortales. La acondroplasia es un desorden autosomal dominante pero aproximadamente un 75% de los casos presentan mutaciones dominantes nuevas. La acondroplasia está causada por una mutación en el gen que codifica el receptor tipo 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). Los tests moleculares son sencillos ya que virtualmente todas las mutaciones causales ocurren exactamente en el mismo lugar dentro del gen. No hace falta realizar tests moleculares en todos los niños con un diagnóstico clínico de acondroplasia. Sin embargo, los tests FGFR3 deberían realizarse en niños que sean de algún modo atípicos o en circunstancias en que la diferenciación de desórdenes similares, como la hipocondroplasia, no sea segura. Estos niños deberían ser igualmente remitidos a una evaluación en una consulta de consejo genético.

La secuencia de ADN del gen FGFR3 ha revelado que en los individuos acondroplásicos existe una mutación que cambia un aminoácido guanina por otro adenina (en el 98% de los casos) o citocina (en el 2%), en el nucleótido 1138. Ambas mutaciones resultan en la sustitución de una arginina por una glicina en la posición 380 de la proteína, lo cual corresponde a la región transmembranal (RTM) del Receptor 3 del FGF. También se ha observado una rara mutación que da lugar a una sustitución de la glicina 375 por una cisteina. La consecuencia de esta mutación es la inhibición de la diferenciación de los condrocitos y la formación de hueso. Esto da lugar a una formación anormal de la parte interna (endocondral) del hueso, ya que la osificación del perióstio (capa que recubre al hueso) y la zona intramembranosa son normales. Se afecta la formación del cartílago intersticial por lo que los núcleos de crecimiento (fisis) dejan de proliferar. La acondroplasia es un desorden autosomal dominante, pero entre el 75 y 90% de los casos son debidos a nuevas mutaciones de un gen dominante. La tasa de mutación es relativamente elevada y se estima estar entre 1.72 y 5.57x10-5 por gameto y generación. Se considera que la incidencia de esta anomalía oscila entre un caso cada 10.000 o 100.000 habitantes. En España su frecuencia es de un caso cada 40.000 habitantes, aunque esta proporción no se mantiene en las diferentes regiones del País. En familias formadas por progenitores de talla normal, con un hijo acondroplásico, la posibilidad de tener otro hijo con la misma anomalía es la misma que en el resto de la población. La posibilidad de tener un hijo acondroplásico es del 50% si uno de los padres es ya acondroplásico y el otro no; en cambio si ambos padres padecen esta anomalía genética, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 75%. En general, las personas no afectadas no presentan riesgo elevado de tener descendientes afectados, pero algunos padres con aspecto normal han tenido dos e incluso tres descendientes con enanismo acondroplásico típico. La explicación radica en una mutación en la línea germinal, es decir, un evento temprano en la vida embrionaria del padre, o de la madre, de aspecto normal cuando sólo existen unos pocos precursores de células germinales. La célula que posee la mutación puede contribuir con numerosas células a la gónada en desarrollo. En estos casos la probabilidad de tener otro hijo afectado puede ser del 50 %.

Aunque la acondroplasia es una alteración puramente esquelética, hay ciertas alteraciones que se presentan con mayor frecuencia en estos niños. Los niños afectados con acondroplasia presentan de forma frecuente retraso motor que se recupera espontáneamente, otitis media serosa, rinitis serosa y doblamiento de las rodillas. En la infancia puede ocurrir una sintomática obstrucción de las vías respiratorias superiores, desarrollo de cifosis toracolumbar, hidrocefalia, compresión del cordón medular, maloclusión dentaria con mordida anterior abierta y obesidad. Algunos casos desarrollan un raquitismo resistente. En ausencia de complicaciones, la persona acondroplásica no presenta discapacidad significativa. No obstante, debido a posibles desviaciones del desarrollo que se pueden experimentar en los niños, es recomendable confiar su cuidado a profesionales sanitarios que conozcan la historia natural de la enfermedad y siempre bajo un enfoque interdisciplinar donde el protagonista sea el niño y la familia. Los niños acondroplásicos muestran un desarrollo muscular adecuado que les permite realizar la mayoría de las actividades de su edad. Sin embargo, la presencia de alteraciones en la alineación de los miembros inferiores (ej. genu varo) puede ocasionar ciertas dificultades funcionales al reducir la base de sustentación del niño y empeorar el equilibrio, dando lugar a una marcha más penosa y con un mayor gasto energético. En adultos, entre 20 y 40 años, la discapacidad habitual es la originada como consecuencia de la presencia de estenosis de canal (pesadez al andar, dolor en la parte baja de la espalda y flojera en las piernas, y parálisis permanente en casos muy avanzados). La presencia de anomalías neurológicas pueden dar lugar a diferentes grados de discapacidad relacionados con la conducta (hidrocefalia), comunicación (sordera), cuidado personal (estenosis de canal lumbar), locomoción (estenosis de agujero magno y de canal lumbar) y destreza (hidrocefalia). Las personas acondroplásicas tienen una esperanza de vida normal.

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Día Mundial del ADN 2017

Con motivo del Día Mundial del ADN, la Asociación Española de Genética Humana, organizan y una conferencia denominada “Genética y Salud Mental” que se celebrará con motivo del Día Mundial del ADN  y será impartida por el Dr. Antonio Souviron Rodríguez y el  Dr. Óscar Lamas Longarela. El acto estará presidido por el Dr. Juan José Sánchez Luque, Presidente del Illmo. Colegio Oficial de Médicos de Málaga y Da. Concha Cuevas González, Presidenta de la Federación Andaluza de Familiares y Personas con Enfermedad Mental. Esta conferencia sobre genética humana es un intento de acercamiento entre la comunidad científica y  la población en general, con la finalidad de difundir los avances y conocimientos que se producen en este sector, y hacer accesible el conocimiento y el estudio de la relación entre la herencia biológica y la enfermedad mental. La enfermedad es consecuencia de la interacción entre la constitución y el medio, ya que lo que se hereda no es la enfermedad mental, sino la disposición a padecerla. 

Las cinco enfermedades mentales que se presentan con mayor frecuencia, tienen en algo en común: se trata de la misma raíz u origen genético. Este hallazgo, publicado en la revista científica The Lancet, es el primero que pone al mismo nivel a unas enfermedades que antes se consideraban muy diferentes y abre la puerta a nuevas alternativas para tratarlas y prevenirlas. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la depresión clínica comparten algo más que estar en la categoría de enfermedades mentales. Tradicionalmente consideradas condiciones diferentes, estos desórdenes comparten un mismo origen genético. Las investigaciones llevadas a cabo en estos últimos años,  abren la puerta para una nueva manera de entender las enfermedades mentales y abordar su tratamiento, no como una condición independiente sino interrelacionada. Sigmund Freud tenía razón cuando definió a la esquizofrenia como un conjunto de enfermedades.  Todo parece indicar que en el ámbito de las enfermedades mentales, todo está conectado. 

Neuropatías Hereditarias. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatía hereditaria sensitivo-motora (NHSM), descrita de forma independiente por Charcot y Marie en París y por Tooth en Londres en 1866; se transmite en forma autosómica dominante (AD) en la mayoría de los casos, pero también en forma autosómica recesiva (AR) y ligada al cromosoma X. Presenta una incidencia estimada de 1 por cada 2,500 nacidos vivos y una prevalencia de 17 a 25 por 100,000 habitantes, por lo que es considerado el desorden neuromuscular hereditario más común. Presenta penetrancia incompleta, heterogeneidad genética y expresividad variable. Es causada por mutaciones específicas en uno o varios genes implicados en la estructura, formación y mantenimiento de la vaina de mielina o de los axones neuronales. La enfermedad CMT es un desórden genéticamente heterogéneo con un fenotipo clínico común. Las principales características de CMT son debidas a alteración en la neurona motora inferior acompañada de signos sensoriales, que en combinación ocasionan una neuropatía neurosensorial. En el fenotipo clásico, los síntomas inician en la primera o segunda década de la vida, con un curso lento y progresivo. Sin embargo, la edad de inicio, progresión y severidad varían dependiendo de la forma de CMT, el gen afectado, así como el tipo de mutación. Los primeros signos son: debilidad y atrofia muscular con hiporreflexia o arreflexia en extremidades inferiores. Posteriormente, debido a la cronicidad de la neuropatía motora presentan: pie cavo, dedos en martillo, dificultad para caminar y correr, así como marcha equina o steppage. También pueden presentar disminución de la percepción del dolor, temperatura o propiocepción en miembros inferiores, mano en garra, temblor en manos, calambres, pies fríos, hiperqueratosis plantar y acrocianosis. Sin embargo, ciertas características clínicas son difícilmente distinguibles entre formas axonal y desmielinizante. Los cambios electrofisiológicos son detectables desde la infancia, mostrando una prolongación de la latencia motora distal en los primeros meses de vida y más tarde una alteración en la velocidad de conducción nerviosa (VCN).

Clasificación

Inicialmente se desarrolló una clasificación de las CMT en base al fenotipo clínico, electrofisiológico y patrones de herencia. Después, con la identificación de los genes involucrados, se ha mejorado dicha clasificación, ya que la subdivisión de los tipos de CMT se realiza en base a los genes causantes, complementando así la descripción clínica y electrofisiológica básica. De acuerdo a la velocidad de conducción nerviosa (VCN) motora y a las características de la biopsia de nervio, la enfermedad se puede dividir en dos grandes grupos: Forma desmielinizante: caracterizada por una VCN motora disminuida; por lo general, de 5 a 30 m/s y mielina anormal en biopsia de nervio (CMT1 si es AD, CMT4 si es AR). Forma axonal: donde la VCN motora es conservada o ligeramente disminuida, con potenciales de amplitud reducida, así como signos de degeneración y regeneración axonal crónica en biopsia de nervio (CMT2).

Tipos más comunes de CMT (ver tabla para más información):

CMT1: es una neuropatía periférica desmielinizante con herencia AD18, caracterizada por debilidad y atrofia muscular distal, disminución de la VCN motora (5 a 30 m/s), pie cavo, dedos en martillo e hipoacusia. El 5% de los afectados llega a ser dependiente de silla de ruedas. Existen 6 subtipos de CMT1, los cuales son difíciles de distinguir clínicamente, pero identificables a través del estudio molecular. La CMT1A es el tipo más común de CMT con una prevalencia de 1: 5,000 habitantes, representa del 40 al 50% de todos los casos y del 70 al 80% dentro del subtipo CMT1. Esta patología es causada por mutaciones en el gen PMP22.

CMT2: es una neuropatía periférica axonal no desmielinizante con herencia AD, caracterizada por debilidad y atrofia muscular distal. Por lo general la VCN motora es normal o ligeramente disminuida (35 a 48 m/s). El fenotipo clínico es similar a CMT1; sin embargo, el curso de la enfermedad tiende a ser más benigno, con menor afectación sensorial. Existen al menos 5 subtipos de CMT2 de acuerdo a los hallazgos moleculares, los cuales son difíciles de distinguir por características clínicas. Los genes con más frecuencia asociados a esta patología son MFN2, Cx32 y MPZ5.

CMT3: se le conoce como neuropatía Dejerine-Sottas (DJS), la cual fue originalmente descrita como una neuropatía desmielinizante de herencia AR o AD, inicio en la infancia, afectación grave, retardo psicomotor, VCN motora muy disminuida (< 10 m/s), aumento de proteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR), hipertrofia de nervio, desmielinización y presencia de bulbos de cebolla en biopsia de nervio. En la actualidad se considera la neuropatía DJS como la forma más grave del tipo desmielinizante. Esta entidad es debida a mutaciones en los genes PMP22, MPZ y EGR2.

DI-CMT: la forma intermedia con patrón de herencia AD de CMT (DI-CMT) se caracteriza por el fenotipo clásico de CMT más ambos hallazgos anatomopatógicos en la biopsia de nervio: mielina anormal y axonopatía. La VCN motora es de 25 a 50m/s, por lo que se considera intermedia entre la observada en CMT1 y CMT2. Los genes que se han asociado a esta forma de CMT son MPZ y GJB1.

CMT4: es una neuropatía neurosensorial axonal y desmielinizante progresiva que muesta un patrón de herencia AR con una VCN motora de 20 a 30m/s y manifestaciones de inicio temprano como retardo motor, debilidad y atrofia de músculos distales con posterior propagación a músculos proximales. Las mutaciones en el gen FIG4 son responsables de algunas variantes de CMT4.

CMTX1: es el segundo tipo más frecuente de CMT (10%), con herencia ligada al cromosoma X, se caracteriza por ser una neuropatía neurosensorial de moderada

a grave en hombres; las mujeres portadoras son; por lo general, asintomáticas o muestran un fenotipo leve, aunque suelen presentar hipoacusia neurosensorial. Se

reconocen 5 subtipos de CMT ligados al cromosoma X. Los casos recesivos de CMTX se presentan con sordera, retraso mental y encefalomielitis. Esta entidad es causada por mutaciones en el gen GJB1.

En la Tabla 1 se propone una clasificación más completa y detallada de la enfermedad de CMT con base a criterios clínicos, electrofisiológicos y moleculares.

Bases moleculares

Hasta la fecha, por medio de la técnica de ligamiento genético se han identificado más de 30 genes asociados a esta enfermedad, expresados tanto en las células de Schwann como en los axones neuronales, que causan fenotipos solapados, entre ellos los principales son: PMP22, MPZ, NEFL, GJB1, MFN2 y EGR2.

PMP22: se localiza en el cromosoma 17p11.2-p12 y codifica para la proteína 22 de mielina periférica (PMP22), una glicoproteína que consta de 160 aminoácidos, con peso molecular de 22 kDa y cuatro dominios transmembrana glucosilados en el extremo amino terminal, cuya función es regular la síntesis de mielina, proporcionando principalmente estabilidad y grosor a la vaina de mielina. Una duplicación en tandem de 1.5 Mb en dicho gen está asociada a CMT1-A.

MPZ: se localiza en el cromosoma 1p36, codifica para la proteína cero de mielina (MPZ) la cual es una glicoproteína transmembrana de 29 kDa; es considerada la mayor proteína estructural de mielina del SNP. Está conformada por un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático; el dominio extracelular es importante para la formación de capas compactas de mielina de células de Schwann. Las mutaciones en el gen MPZ se asocian con CMT1-B.

NEFL: se localiza en el cromosoma 8p21 y codifica para la proteína de neurofilamentos de cadena ligera (NFL), la cual tiene un peso de 62 kDa. Participa de forma importante en el ensamblaje y mantenimiento de neurofilamentos, así como en el control del crecimiento y calibre de los axones mielinizados. Las mutaciones en este gen son responsables del subtipo CMT2E y CMT1F.

GJB1: localizado en el cromosoma Xq13.1, codifica para la proteína beta 1 de uniones gap llamada conexina32 (Cx32), la cual es expresada en oligodendrocitos, SNC y en células de Schwann. Las uniones gap, permiten la difusión de pequeñas moléculas a través de las vainas de mielina, por lo que se propone que mutaciones en este gen impiden la comunicación celular normal, dando como resultado disfunción en la mielinización de las células de Schwann. Mutaciones en este gen han sido asociadas a CMTX1.

MFN2: está localizado en el cromosoma 1p35-p36. Codifica para la proteína mitofusina 2 (MFN2). Las mitofusinas son GTPasas de membrana mitocondrial, constituidas por un dominio N-terminal y un domino C-terminal corto expuesto al citosol. Mutaciones en este gen se asocian a CMT2A.

EGR2: localizado en 10q22-q23, codifica para un factor de transcripción llamado proteína 2 de respuesta temprana al crecimiento, con función en la mielinización de nervios periféricos, específicamente en células de Schwann y cuyas mutaciones son responsables del tipo D-CMT.

Conclusiones y Perspectivas

La degeneración mielínica desempeña un papel importante en la aparición de la enfermedad en sus distintas formas clínicas. La regulación del proceso de mielinización-desmielinización es compleja, y mutaciones en genes involucrados pueden causar efectos distintos en la célula de Schwann en su interacción con el axón, lo que provoca alteraciones significativas en la fisiología nerviosa. La clasificación de la enfermedad de CMT es extensa, compleja y constantemente sometida a cambios debido al descubrimiento de nuevas mutaciones en genes asociados. La historia natural de la enfermedad sigue un curso lento y progresivo con heterogeneidad tanto clínica como genética, por lo cual los datos clínicos y electrofisiológicos son indispensables para la orientación hacia un diagnóstico oportuno. El poder identificar el subtipo de CMT en los pacientes podría a futuro permitir el desarrollo de estrategias más selectivas en estas variantes de la enfermedad, como la nanotecnología o terapia génica y de esta manera ofrecer un tratamiento personalizado.

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Genética de la Ataxia Telangiectasia (Síndrome de Louis-Barr)

La ataxia-telangiectasia (A-T), también llamada Síndrome de Louis-Barr, es un síndrome de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen ATM, de afectación multisistémica que se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva, apraxia oculomotora, coreoatetosis, telangiectasias cutáneas y oculares, retraso en el crecimiento, inmunodeficiencia variable con susceptibilidad a infecciones, hipersensibilidad a radiaciones ionizantes y predisposición a ciertos tipos de cáncer. Comunicada en todo el mundo, la A-T afecta por igual a ambos sexos, y su incidencia probable es de un caso por cada 100.000 nacidos vivos, sin preferencia por razas o regiones geográficas. La incidencia de portadores (heterocigotos) de mutación en el gen ATM en la población general se estima del 1,4 al 2%. Descrita por primera vez en 1926 por Syllaba y Henner, fue posteriormente denominada Síndrome de Louis Barr, médico que describió la ataxia cerebelosa junto con las telangiectasias en un niño belga.

El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasia (A-T) pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo (cerebelo) que controla el equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa a veces de forma incorrecta que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos. El diagnóstico específico puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunas de los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes (nistagmo) y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla (disartria) y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza a aparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo (conjuntiva), aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades. Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Estas afectan sobre todo a los pulmones y senos paranasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o IgE, ausente en 80% de los casos. Los pacientes con A-T pueden presentar defectos tanto en el sistema de linfocitos T como en el sistema de linfocitos B. Pueden tener menor cantidad de linfocitos T en sangre y estas anormalidades por lo general se encuentran relacionadas con la presencia de un timo pequeño o inmaduro. Por último, los enfermos que padecen ataxia telangiectasis tienen un mayor riesgo de manifestar determinados tipos de cáncer, particularmente del sistema inmune, como linfoma y leucemia.

Teniendo en cuenta todas éstas características, podemos distinguir dos tipos de ataxia telangiectasia:

Ataxia-Telangiectasia clásica

La ataxia-telangiectasia (A-T) clásica se caracteriza por una progresiva ataxia cerebelosa entre las edades de uno y cuatro años, apraxia oculomotora, dificultad en el habla, coreoatetosis, telangiectasia conjuntiva, infecciones frecuentes, inmunodeficiencia y un mayor riesgo de cáncer, especialmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente sensibles a la radiación ionizante. Otras características incluyen el envejecimiento prematuro, anormalidades endocrinas (como la diabetes mellitus insulino-resistente) y dificultades en el aprendizaje. El síndrome A-T varía poco de una familia a otra en sus últimas etapas, aunque el tiempo de aparición y la velocidad de progresión de los síntomas sí pueden hacerlo. La característica más evidente y preocupante de ésta tipología es la ataxia cerebelosa progresiva. Poco después de empezar a caminar, los niños con A-T comienzan a tambalearse al andar. Aunque el estado neurológico de algunos niños parece mejorar a partir de los 2-4 años, la ataxia comienza a progresar de nuevo; por lo que ésta que parece observarse podría deberse a la rápida capacidad de aprendizaje de los niños pequeños en general. A la edad de diez años, la mayoría de los niños necesitan una silla de ruedas y son dependientes para realizar cualquier tipo de actividad cotidiana como vestirse, comer o lavarse. Las inmunodeficiencias están presentes en el 60-80% de los individuos con A-T clásica. No es progresiva, aunque es variables y no se correlacionan bien con la frecuencia, gravedad o espectro de infecciones. En cuanto a las infecciones, su frecuencia y gravedad se correlaciona más con el estado nutricional general que con el estado inmune. El riesgo de cáncer en estos individuos es del 38%, constituyendo la leucemia y el linfoma el 85% de los tumores malignos. Los niños más pequeños tienden a tener leucemia linfocítica aguda (LLA) y los de mayor edad pueden tener una leucemia más agresiva de células T. Los linfomas son generalmente de células B. En los últimos 20 años, la esperanza de vida de las personas con A-T ha aumentado considerablemente y hoy en día superan los 25 años de edad y algunos de ellos han llegado a los 50.

Ataxia-Telangiectasia no clásica

Los fenotipos distintos a la forma clásica de A-T asociados con homocigosis o heterocigosis compuesta por dos mutaciones deletéreas en ATM son:

·   Atrofia muscular espinal. Este fenotipo también se asocia con niveles reducidos de la proteína ATM.

·    A-T Fresno, un fenotipo que combina características del síndrome de Nijmegen (NBS) y de A-T

·    Distonía progresiva.

·   A-T variantes. A veces los síntomas de individuos con A-T no se encuentran en los criterios de diagnóstico, como por ejemplo, la combinación de ataxia progresiva, ausencia de telangiectasia y concentraciones normales de AF.

La Ataxia–Telangiectasia (AT) se hereda como un trastorno autosómico recesivo. El gen responsable de la AT ha sido identificado y se encuentra en el brazo largo del cromosoma 11 en 11q22-23. Éste controla la producción de una enzima del tipo  forsfatidilinositol-3-kinasa involucrada en respuestas celulares y control de ciclo celular. En 1995 se identificó el gen ATM (gen mutado de la ataxia-telangiectasia) responsable de esta enfermedad en homocigosis. La proteína ATM fosforila un gran número de moléculas diana, incluyendo algunas involucradas en el control del ciclo celular, la reparación de las roturas de ADN de doble cadena y la apoptosis, importantes para mantener la integridad del genoma frente a agentes externos que pueden dañarlo, como las radiaciones ionizantes o el estrés oxidativo. Además, la proteína ATM está implicada en el mantenimiento de la integridad y longitud de los telómeros, que marcan el fin de la capacidad de división celular. En ausencia de la supervisión de la ATM, se puede producir una acumulación de mutaciones que podrían conllevar malignización celular. No obstante, a pesar de la relevante contribución de la ATM a la reparación del ADN, solo el 10% del ADN de doble cadena permanece dañado en las cé lulas A-T tras radiaciones ionizantes, debido al solapamiento funcional con otras proteínas reparadoras. Estas mutaciones ocurren predominantemente en los genes responsables de generar inmunoglobulinas, los receptores celulares de linfocitos T (cromosomas 7 y 14), células endoteliales y en las células de Purkinje en el sistema nervioso central (SNC). Los individuos heterocigotos no presentan un riesgo mayor que el resto de la población de desarrollar problemas manifestaciones neurológicas, pero su probabilidad de sufrir cáncer (especialmente de mama) se aumenta hasta cuatro veces. Se han observado mutaciones en ATM en muchas células tumorales y germinales en varias formas de leucemia y linfoma, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia de células T prolinfocítica (T-PLL). El riesgo de cáncer probablemente depende de múltiples factores incluyendo el tipo de tumor, la edad de aparición del cáncer, y si el heterocigoto es portador de una mutación sin sentido o una mutación truncada. El diagnóstico prenatal en embarazadas con un 25% de riesgo de que su hijo padezca la enfermedad, es posible mediante el análisis del ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis, realizado entre las 15-18 semanas de gestación o mediante el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) entre las 10-12 semanas. Los dos alelos causantes de enfermedades en la familia deben ser identificados previamente antes de realizar la prueba prenatal. En este caso también sería posible realizar un diagnóstico genético preimplantatorio (DGP).

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Genética de las Diabetes Monogénicas

La diabetes mellitus (DM) es un desorden metabólico caracterizado por la presencia de hiperglucemia debida a una secreción o acción defectuosa de la insulina. Existe una gran heterogeneidad genética y clínica, con formas poligénicas, como la diabetes tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) que son las más habituales, y otras formas monogénicas. La diabetes monogénica, que resulta de la herencia de una o más mutaciones en un gen, se asocia en la mayoría de los casos a una disfunción grave de la célula beta, aunque también puede deberse a una resistencia severa a la acción de la insulina. Las mutaciones se heredan de manera dominante o recesiva, aunque se han constatado casos esporádicos. Diversos factores no genéticos pueden afectar a la edad de comienzo de la hiperglucemia y a su severidad. Aunque estas mutaciones no son muy frecuentes, dado que suponen del 1 al 2% de todas las formas de diabetes, pueden tener un gran impacto, causando diabetes en edades muy tempranas. Su identificación permite un conocimiento más profundo de la etiología, facilita la explicación de fenotipos extrapancreáticos, ayuda a predecir el curso clínico de la enfermedad y posibilita ofrecer un adecuado consejo genético. El diagnóstico molecular también puede facilitar la optimización de la terapia y el tratamiento individualizado de acuerdo con el genotipo, lo que puede llevar a una mejora en la calidad de vida. Asimismo, en ciertos casos permite retirar el aporte insulínico, como en el caso de la diabetes tipo MODY 2, o sustituirlo por sulfonilureas (SU), como en ciertas formas de diabetes neonatal y en los tipos MODY 3 y MODY 1.

El diagnóstico de diabetes monogénica debe considerarse en cualquier paciente con diabetes antes de los seis meses de edad, diabetes familiar, DM1 o DM2 con datos no concordantes, y ante diversos síndromes asociados con diabetes. El estudio genético debe estar bien dirigido, con una selección clínica adecuada, y debe efectuarse tras la valoración del nivel de insulina y el péptido C y la determinación de anticuerpos antinsulina, IA2 y GAD, aunque esto no es imprescindible en los casos de diabetes en niños menores de seis meses. En los últimos años, el descubrimiento de genes relacionados con diversos tipos de diabetes monogénica ha permitido, además de una mejor comprensión de la relación fenotipo/genotipo, un avance en el conocimiento de la homeostasis normal de la glucosa y del papel que diversos factores de transcripción desempeñan en el desarrollo y la función de la célula beta.

Formas clínicas de diabetes monogénica

La diabetes monogénica incluye formas en las que predomina la deficiencia de insulina y formas en las que predomina la resistencia grave a la insulina (tabla 1).

1.    Formas en las que predomina la deficiencia de insulina

• Diabetes tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young). Es una forma de diabetes familiar de herencia autosómica dominante, caracterizada por una disfunción de la célula beta que, en general, se manifiesta durante la infancia o la juventud. Se debe a defectos genéticos en factores que intervienen en la formación y función de dicha célula, y no constituye una entidad uniforme, pues se han descrito hasta la actualidad siete subtipos, siendo las mutaciones del gen de la glucocinasa (GCK) y del factor hepatonuclear 1a (HNF-1a) las más frecuentes. El tipo MODY supone entre el 1 y el 5% de todos los tipos de diabetes.

• Diabetes neonatal transitoria y permanente de distintos orígenes genéticos. Se diagnostica en los seis primeros meses de vida.

• Diabetes mitocondrial. De transmisión materna, se debe a mutaciones funcionales del ADN mitocondrial que intervieren en la generación de la energía intraislote necesaria para la secreción de insulina. Generalmente, se asocia con sordera neurosensorial, talla baja y anomalías del epitelio pigmentario retiniano. Puede formar parte de un síndrome más complejo, con encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de accidentes vasculares transitorios (síndrome de MELAS). Posee una gran variabilidad en su presentación clínica y evoluciona con el tiempo, ya que la deficiencia de insulina es progresiva. Puede parecerse tanto a la DM1 como a la DM2 y, en general, se diagnostica en la edad adulta. El cuadro clínico depende de la cantidad de heteroplasmia en las células beta. La mutación A3243G es la más frecuente y se localiza en la parte codificante del ARN de transferencia. El tejido de referencia para el diagnóstico molecular es el músculo y, si no es posible obtenerlo, puede ser de utilidad un frotis bucal. El pronóstico dependerá de las manifestaciones asociadas.

  2.   Formas en las que predomina la resistencia grave a la insulina

Estas formas de diabetes son menos frecuentes que las ligadas a la disfunción de la célula beta. Teniendo en cuenta que los criterios diagnósticos son ambiguos, es posible que estas entidades estén actualmente infradiagnosticadas:

• Diabetes debidas a mutaciones del gen del receptor de la insulina. Suelen presentar herencia recesiva y pueden actuar interfiriendo la síntesis y el procesamiento postraslacional, incrementando la degradación del receptor o reduciendo la unión de la insulina a éste. Son muy raras y su espectro clínico, muy amplio. En la forma más grave, el leprechaunismo, los pacientes suelen morir antes de los dos años de vida, aunque el actual empleo de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) parece ser eficaz a corto plazo. Existen otras formas menos graves, secundarias a mutaciones que afectan al dominio intracelular o al dominio de unión del receptor, como el síndrome de Rabson-Mendenhall. Las formas más leves se conocen como síndrome de resistencia tipo A11, que asocia hirsutismo e hiperandrogenismo sin obesidad y con larga supervivencia.

• Diabetes congénita lipoatrófica. Se trata de un grupo heterogéneo de alteraciones caracterizadas por la pérdida completa o parcial de tejido adiposo asociada con diabetes mellitus e insulinorresistencia. Suelen presentar también hipertrigliceridemia, acantosis nigricans, esteatosis hepática, síndrome de ovario poliquístico e hipertensión. Existen dos formas hereditarias: 1) la lipoatrofia congénita generalizada, de herencia autosómica recesiva, que se caracteriza por la ausencia generalizada de tejido adiposo subcutáneo en el primer año de vida y diabetes en la pubertad, y se debe a mutaciones bien en el gen AGPAT214 –que codifica una aciltransferasa–, bien en el gen BSCL215 –que codifica la seipina–, y 2) la lipodistrofia parcial familiar, que se hereda de manera autosómica dominante y está causada por mutaciones en el gen LMNA, que codifica las proteínas laminina A y laminina C17.

Diagnóstico definitivo de la diabetes monogénica

Muchos casos de diabetes monogénica son incorrectamente diagnosticados inicialmente como DM1 o DM2. Debe llevarse a cabo una correcta selección de los pacientes y sospechar la entidad siempre que: a) la DM aparezca ya en los seis primeros meses de vida; b) la DM tenga una clara herencia familiar; c) en una DM1 no se detecten autoanticuerpos positivos; d) la DM muestre persistencia del péptido C a los tres años del diagnóstico; e) la DM esté asociada con hechos típicos de ciertos subtipos de diabetes monogénica o síndromes específicos, como el síndrome de Wolfram o DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera) o el síndrome de Rogers o TRMA (DM con anemia megaloblástica y sordera neurosensorial que responde a la tiamina); f) exista DM2 sin obesidad y sin evidencia de resistencia a la insulina, y g) exista hiperglucemia media en ayunas, estable y persistente, en un sujeto joven o con historia familiar positiva. El diagnóstico se confirma mediante el estudio del ADN para la búsqueda de las mutaciones, aunque debido al coste económico de este método, suele restringirse a pacientes previamente estudiados en profundidad y con un alto grado de sospecha clínica. La identificación de los diferentes subtipos genéticos de diabetes monogénica ha permitido conocer mejor la disfunción de la célula beta e individualizar el tratamiento según el genotipo, lo que ha hecho posible mejorar la calidad de vida de algunos pacientes y descubrir nuevas dianas terapéuticas.

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