La
diabetes mellitus (DM) es un desorden metabólico caracterizado por la presencia
de hiperglucemia debida a una secreción o acción defectuosa de la insulina.
Existe una gran
heterogeneidad genética y clínica, con formas poligénicas, como la diabetes
tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2) que son las más habituales, y otras formas
monogénicas. La diabetes monogénica, que resulta de la herencia de una o más
mutaciones en un gen, se asocia en la mayoría de los casos a una disfunción
grave de la célula beta, aunque también puede deberse a una resistencia severa
a la acción de la insulina. Las mutaciones se heredan de manera dominante o
recesiva, aunque se han constatado casos esporádicos. Diversos factores no
genéticos pueden afectar a la edad de comienzo de la hiperglucemia y a su
severidad. Aunque estas mutaciones no son muy frecuentes, dado que suponen del
1 al 2% de todas las formas de diabetes, pueden tener un gran impacto, causando
diabetes en edades muy tempranas. Su identificación permite un conocimiento más
profundo de la etiología, facilita la explicación de fenotipos
extrapancreáticos, ayuda a predecir el curso clínico de la enfermedad y
posibilita ofrecer un adecuado consejo genético. El diagnóstico molecular
también puede facilitar la optimización de la terapia y el tratamiento
individualizado de acuerdo con el genotipo, lo que puede llevar a una mejora en
la calidad de vida. Asimismo, en ciertos casos permite retirar el aporte
insulínico, como en el caso de la diabetes tipo MODY 2, o sustituirlo por
sulfonilureas (SU), como en ciertas formas de diabetes neonatal y en los tipos
MODY 3 y MODY 1.
El
diagnóstico de diabetes monogénica debe considerarse en cualquier paciente con
diabetes antes de los seis meses de edad, diabetes familiar, DM1 o DM2 con
datos no concordantes, y ante diversos síndromes asociados con diabetes. El
estudio genético debe estar bien dirigido, con una selección clínica adecuada,
y debe efectuarse tras la valoración del nivel de insulina y el péptido C y la
determinación de anticuerpos antinsulina, IA2 y GAD, aunque esto no es
imprescindible en los casos de diabetes en niños menores de seis meses. En los
últimos años, el descubrimiento de genes relacionados con diversos tipos de
diabetes monogénica ha permitido, además de una mejor comprensión de la
relación fenotipo/genotipo, un avance en el conocimiento de la homeostasis normal
de la glucosa y del papel que diversos factores de transcripción desempeñan en
el desarrollo y la función de la célula beta.
Formas clínicas de diabetes monogénica
La
diabetes monogénica incluye formas en las que predomina la deficiencia de
insulina y formas en las que predomina la resistencia grave a la insulina
(tabla 1).
1. Formas
en las que predomina la deficiencia de insulina
• Diabetes tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young). Es
una forma de diabetes familiar de herencia autosómica dominante, caracterizada
por una disfunción de la célula beta que, en general, se manifiesta
durante la infancia o la juventud. Se debe a defectos genéticos en
factores que intervienen en la formación y función de dicha célula, y no
constituye una entidad uniforme, pues se han descrito hasta la
actualidad siete subtipos, siendo las mutaciones del gen de la
glucocinasa (GCK) y del factor hepatonuclear 1a (HNF-1a) las más
frecuentes. El tipo MODY supone entre el 1 y el 5% de todos los tipos de
diabetes.
• Diabetes neonatal transitoria y permanente de distintos orígenes
genéticos. Se diagnostica en los seis primeros meses de vida.
• Diabetes mitocondrial. De transmisión materna, se debe a
mutaciones funcionales del ADN mitocondrial que intervieren en la generación de
la energía intraislote necesaria para la secreción de insulina. Generalmente,
se asocia con sordera neurosensorial, talla baja y anomalías del epitelio
pigmentario retiniano. Puede formar parte de un síndrome más complejo, con
encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de accidentes vasculares
transitorios (síndrome de MELAS). Posee una gran variabilidad en su
presentación clínica y evoluciona con el tiempo, ya que la deficiencia de
insulina es progresiva. Puede parecerse tanto a la DM1 como a la DM2 y, en
general, se diagnostica en la edad adulta. El cuadro clínico depende de la
cantidad de heteroplasmia en las células beta. La mutación A3243G es la más frecuente
y se localiza en la parte codificante del ARN de transferencia. El tejido de
referencia para el diagnóstico molecular es el músculo y, si no es posible
obtenerlo, puede ser de utilidad un frotis bucal. El pronóstico dependerá de
las manifestaciones asociadas.
2. Formas
en las que predomina la resistencia grave a la insulina
Estas
formas de diabetes son menos frecuentes que las ligadas a la disfunción de la
célula beta. Teniendo en cuenta que los criterios diagnósticos son ambiguos, es
posible que estas entidades estén actualmente infradiagnosticadas:
• Diabetes debidas a mutaciones del gen del receptor de la insulina.
Suelen presentar herencia recesiva y pueden actuar interfiriendo la síntesis y
el procesamiento postraslacional, incrementando la degradación del receptor o
reduciendo la unión de la insulina a éste. Son muy raras y su espectro clínico,
muy amplio. En la forma más grave, el leprechaunismo, los pacientes suelen morir
antes de los dos años de vida, aunque el actual empleo de factor de crecimiento
similar a la insulina 1 (IGF-1) parece ser eficaz a corto plazo. Existen otras
formas menos graves, secundarias a mutaciones que afectan al dominio
intracelular o al dominio de unión del receptor, como el síndrome de Rabson-Mendenhall.
Las formas más leves se conocen como síndrome de resistencia tipo A11, que
asocia hirsutismo e hiperandrogenismo sin obesidad y con larga supervivencia.
• Diabetes congénita lipoatrófica. Se trata de un grupo heterogéneo
de alteraciones caracterizadas por la pérdida completa o parcial de tejido
adiposo asociada con diabetes mellitus e insulinorresistencia. Suelen presentar
también hipertrigliceridemia, acantosis nigricans, esteatosis hepática,
síndrome de ovario poliquístico e hipertensión. Existen dos formas
hereditarias: 1) la lipoatrofia congénita generalizada, de herencia
autosómica recesiva, que se caracteriza por la ausencia generalizada de tejido
adiposo subcutáneo en el primer año de vida y diabetes en la pubertad, y se
debe a mutaciones bien en el gen AGPAT214 –que codifica una aciltransferasa–, bien
en el gen BSCL215 –que codifica la seipina–, y 2) la lipodistrofia parcial
familiar, que se hereda de manera autosómica dominante y está causada por
mutaciones en el gen LMNA, que codifica las proteínas laminina A y
laminina C17.
Diagnóstico
definitivo de la diabetes monogénica
Muchos casos de
diabetes monogénica son incorrectamente diagnosticados inicialmente como DM1 o
DM2. Debe llevarse a cabo una correcta selección de los pacientes y sospechar
la entidad siempre que: a) la DM aparezca ya en los seis primeros meses de
vida; b) la DM tenga una clara herencia familiar; c) en una DM1 no se detecten
autoanticuerpos positivos; d) la DM muestre persistencia del péptido C a los
tres años del diagnóstico; e) la DM esté asociada con hechos típicos de ciertos
subtipos de diabetes monogénica o síndromes específicos, como el síndrome de
Wolfram o DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y
sordera) o el síndrome de Rogers o TRMA (DM con anemia megaloblástica y sordera neurosensorial
que responde a la tiamina); f) exista DM2 sin obesidad y sin evidencia de resistencia
a la insulina, y g) exista hiperglucemia media en ayunas, estable y
persistente, en un sujeto joven o con historia familiar positiva. El
diagnóstico se confirma mediante el estudio del ADN para la búsqueda de las
mutaciones, aunque debido al coste económico de este método, suele restringirse
a pacientes previamente estudiados en profundidad y con un alto grado de
sospecha clínica. La identificación de los diferentes subtipos genéticos de diabetes
monogénica ha permitido conocer mejor la disfunción de la célula beta e
individualizar el tratamiento según el genotipo, lo que ha hecho posible
mejorar la calidad de vida de algunos pacientes y descubrir nuevas dianas
terapéuticas.
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