Genética de la Osteogénesis Imperfecta

Las osteogénesis imperfectas (OI) son un grupo de patologías genéticas hereditarias del tejido conectivo que se caracterizan por fragilidad ósea y fracturas. Las osteogénesis imperfectas se clasifican en tipos; I, II, III, IV, V y VI. Los tipos I y IV se subdividen en grupos I A y IV A, sin dentina opalescente y I B y IV B, con dentina opalescente.

Características clínicas:

La OI tipo I es la más leve, presenta fragilidad ósea de leve a moderada, escleróticas azules, macrocefalia y cara triangular. El 8% de los pacientes presenta fracturas al nacimiento y el 23% a lo largo del primer año de vida. En el 35% de los casos se observa hipoacusia. Es de herencia autosómica dominante (AD) y de pronóstico en general, bueno. La severidad de la OI tipo I puede ser muy variable, desde individuos sin fracturas, hasta pacientes con múltiples fracturas.

La OI tipo II es la más grave, en general letal, puede ser AD o autosómica recesiva (AR) y se divide en tres subgrupos dependiendo de las características radiológicas: grupo II A (la más común) se presenta con huesos largos, cortos y anchos, tibia en acordeón y rosario raquítico en las costillas. La tipo II B: también con huesos largos, cortos, anchos y arrugados, pero no se observa el rosario a nivel de las costillas y hay fracturas costales. En la tipo II C se ven los huesos largos, finos y fracturados, las costillas largas, finas y en rosario (muy raro).

En la OI tipo III, la fragilidad ósea tiene características de moderada a grave con deformidad progresiva de miembros, por lo que los pacientes no desarrollan marcha. Las escleróticas son azules en la infancia, presentan cifoescoliosis, macrocefalia y con frecuencia, dentinogénesis imperfecta e hipoacusia. La OI tipo III es de herencia AD, aunque existe una forma rara AR que es la más común entre los negros sudafricanos.

La OI tipo IV presenta fragilidad ósea intermedia entre la tipo I y la tipo III, las escleróticas son normales, es AD y el pronóstico es bueno, en general.

En la OI tipo V, se observa una tendencia moderada a la fractura de huesos largos y vértebras, las escleróticas son normales y es AD.

Por ultimo, en la OI tipo VI, se ven fracturas entre los 4 y los 18 meses de vida, escleróticas normales o azul claro, no hay dentinogénesis imperfecta y sí fracturas de vértebras, aun se desconoce el modo de herencia La habilidad para caminar depende del tipo de OI.

Prácticamente en todas las OI tipo I la marcha está conservada, sin embargo las OI tipo III se caracterizan por producir deformidad ósea progresiva y por lo tanto, los pacientes no pueden caminar. La prevalencia estimada de todos los tipos combinados es de 0,5 en 10.000 nacimientos. La Osteogénesis Imperfecta (OI), por su baja inci­dencia, de 1/15.000 a 1/ 20.000 recién nacidos (RN) pertenece al grupo de enfermedades raras, afecta por igual ambos sexos, razas y grupos étnicos. El número de afectados en nuestro país es descono­cido, dado que muchos de ellos desconocen pa­decer la enfermedad, al tener una sintomatología leve, por este motivo la cifra de 2700 que se baraja en algunas publicaciones no es real. Ninguna de las dos Asociaciones Españolas de OI (AHUCE y AMOI) poseen un registro del total de afectados de ahí la dificultad para poder aproximarnos al número total de casos.  Cada vez se tiende más, por diferentes investiga­dores de esta enfermedad, a referirse a ella como “Síndrome de Osteogenesis Imperfecta” caracteri­zado por: baja masa ósea, fragilidad ósea, y amplio  espectro en cuanto a su gravedad clínica: desde sujetos con huesos casi rectos y muy pocas frac­turas a otros con múltiples fracturas incluso intraú­tero. Esta amplia variabilidad clínica sería la base para clasificar a estos pacientes en leves, mode­rados y graves, dado que muchas veces, es difícil incluirlos en un tipo determinado de los descritos por Sillence (Tabla 1) bien porque tienen síntomas de tipos diferentes o bien porque su afectación clí­nica es diferente aún dentro del mismo tipo de OI, incluso dentro de una misma familia.

Etiología: las OI son causadas por mutaciones en los dos genes que codifican las cadenas de colágeno tipo 1; COL1A 1, localizado en el cromosoma 17 y COL1A 2, localizado en el cromosoma 7. El tipo de herencia varía de acuerdo a los tipos y subtipos de OI. La OI tipo I, resulta de mutaciones del gen COL1A 1. La OI tipo II se debe a mutaciones del gen COL1A 1 o COL1A 2, la mayoría son mutaciones esporádicas y para estos casos el riesgo de recurrencia es del 6%. En las OI tipo III y IV, se ven mutaciones del gen COL1A 1 o COL1A 2 (1, 2). La tipo V no se asocia a mutaciones del colágeno tipo I y en la tipo VI no se han documentado anomalías de COL1A 1 ni COL1A 2.

El colágeno tipo-1 es un componente estructural de la matriz extracelular del tejido conectivo, cuya función es proporcionar soporte y resistencia a la tracción a los tejidos. Esta proteína, la más abun­dante en hueso y piel, es sintetizada en el retículo endoplasmático en forma de molécula precursora tras el ensamblaje de dos cadenas peptídicas de pro-colágeno α1 (codificada por COL1A1) y otra de pro-colágeno α2 (codificada por COL1A2), en una triple hélice. La glicina se sitúa cada 3 residuos helicoidales (Gly-X-Y secuencia). En este proceso intervienen chaperonas moleculares y enzimas del retículo endoplasmático, las cuáles proporcionan las modificaciones postraducionales (la hidroxila­ción de residuos específicos de prolina y lisina y la glicosilacion de determinadas hidroxilisinas) ne­cesarias para el correcto plegamiento de los tríme­ros de colageno y su posterior “crosslinking” en la matriz extracelular. Una vez formada la triple hélice, las moléculas de procolágeno I son exportadas al espacio extracelular vía Golgi y transformadas en moléculas de colágeno tipo-1 funcionalmente competen­tes y aptas para su ensamblaje en fibrillas y fibras mediante el corte proteolítico de los pro-péptidos de los extremos amino y carboxilo 4. 

La mayoría de los casos de OI (90%) se originan por mutaciones heterocigotas (descritas más 1500) bien autosómicas dominantes (AD) o bien de novo, en uno de los dos genes que codifican las cadenas pépticas de pro-colágeno I (COL1A1 y COL1A2). Las anomalías genéticas más frecuentes encon­tradas en la OI-AD son mutaciones puntuales que afectan al residuo de glicina produciendo alteracio­nes en la estructura o en la cantidad de colágeno tipo 1, con un fenotipo esquelético y clínico que va desde subclínico a letal, dependiendo de la cadena que se vea afectada, en qué posición de la triple hélice se produce la sustitución y del aminoáci­do que sustituye a la glicina. Las mutaciones que crean un codón de parada prematuro en el COL1A1 en la mayoría de los casos se corresponden fenotí­picamente con la OI Tipo I. Los productos de trans­cripción de los genes que albergan dicha mutación suelen ser inestables, siendo destruidos por un pro­ceso llamado “nonsense-mediated decay” (NMD) , lo que se traduce en un defecto cuantitativo en la producción de colágeno tipo I. Recientemente Semler y col han hallado una mutación recurren­te en IFITM5 8 en unas pocas familias con heren­cia dominante, lo que ha puesto de manifiesto que, excepcionalmente, este modo de transmisión de la enfermedad también puede ser causado por defec­tos en genes distintos a COL1A1/2.

Los restantes casos de OI (10%) son autosómico recesivos (AR) y se caracterizan por una elevada heterogeneidad genética. Entre los genes de OI-AR descritos hasta la fecha se encuentran las tres enzi­mas que forman el complejo de hidroxilación de la Prolina 986 de la cadena de procolágeno a1 (CR­TAP, LEPRE1 y PPIB); las chaperonas FKBP65 (codificada por FKBP10) y HSP47 (codificada por SERPINH1), que intervienen en el plegamiento y secreción del procolágeno I; SERPINF1, un factor secretable que interacciona con la matriz extrace­lular y con función anti-angiogénica; y TMEM38B, un canal específico de cationes monovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de los reservorios intra­celulares.

Características clínicas asociadas: se describen: escleróticas azules, dientes opalescentes, hipoacusia, deformidad de huesos largos y columna vertebral, hiperextensibilidad articular, retraso del desarrollo motor y talla baja. El diagnóstico está basado en la historia familiar, características físicas y hallazgos radiológicos. Se puede realizar el diagnostico prenatal de las OI por ecografía y si se conoce la mutación, con el estudio por biología molecular de test pre-natales. En 2010, Van Dijk et al. efectúan una revisión de la clasificación de OI, y concluyen que si a cada nuevo gen que se va descubriendo, relacionado con la OI, se le asociase un nuevo tipo de OI, se crearía una clasificación ilimitada, basada en el gen afectado y no en las características clínicas del pa­ciente, por lo que proponen una modificación de la clasificación, mencionando el gen causal y el cua­dro clínico. En 2011, Forlino et al. 19 propo­nen una nueva clasificación (Tabla 2) que atribuye los originales 4 tipos de OI a mutaciones en COL1A1 y COL1A2. La OI tipo I debería limitarse a los casos con alteración cuantitativa del colágeno tipo 1, incluyendo aquellos individuos en los cuales la insuficiencia produce una clínica moderada. Los casos, en los que la mutación estructural del co­lágeno se asocia a un fenotipo muy leve deberían designarse como OI tipo IV. Esta clasificación ase­gura que la OI tipo I es un grupo homogéneo clínica y bioquímicamente, así como la única forma de OI dominante en la cual no hay colágeno anormal. Las formas recesivas de OI son diferenciadas también, según el gen en el que se produce la mutación o el producto genético afectado. Esta clasificación hace referencia de forma general al defecto genético y a la severidad del fenotipo, permitiendo generar grupos homogéneos para aproximaciones terapéu­ticas e investigaciones básicas del mecanismo de la enfermedad.

La clasificación de los pacientes, basada única­mente en criterios clínicos puede llevar a errores en el consejo genético, dado que pacientes con OI-AR y OI-AD pueden ser clínicamente semejantes, de ahí la importancia de la identificación del gen afectado.  En el 2012, Semler et al. descubrieron, como ya se ha comentado con anterioridad, que mutaciones del gen IFITM5 8 son las responsables de la OI tipo V.

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