Enfermedad de Células Falciformes (Anemia Falciforme)

El término ENFERMEDAD DE CÉLULAS FALCIFORMES (ECF) describe un grupo de alteraciones crónicas caracterizadas por hemólisis y episodios intermitentes de oclusión vascular que causan isquemia tisular y disfunción orgánica aguda y crónica. Una atención médica experta e integral disminuye la morbilidad y aumenta la esperanza de vida de los enfermos. La ECF es una enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina (Hb) falciforme (HbS) en los eritrocitos. Los individuos heterocigotos o portadores de HbS tienen el llamado “rasgo falciforme” (fenotipo AS), una condición generalmente benigna y asintomática. Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen enfermedad sintomática con 5 fenotipos posibles:

− Anemia falciforme (HbSS), que afecta aproximadamente al 75% de los pacientes.

− Enfermedad falciforme-Hemoglobina C (HbSC, 25% de los pacientes).

− Enfermedad falciforme-Talasemia (menos del 1% de los pacientes), con 2 subtipos: • HbSβ+ talasemia • HbSβ0 talasemia.

− Enfermedad falciforme.

-Otras hemoglobinopatías (HbSDPunjab, HbSOArab u otras).

La sustitución de un único nucleótido en el codón 6 del gen de la globina β resulta en el cambio del glutámico original por valina. Este cambio permite a la HbS polimerizarse cuando está desoxigenada, lo que comporta el hecho primario de la patología de la célula falciforme. La polimerización de la HbS distorsiona el glóbulo rojo en su forma de hoz característica, y estas células pueden ocluir la circulación microvascular (vaso-oclusión) y causar hemólisis. La ECF es la alteración más prevalente identificada en los estudios de cribado neonatal en varios países. En España, los datos de la Comunidad de Madrid donde se realiza cribado universal desde Mayo de 2003, demuestran asimismo que es la alteración genética más frecuente (1 cada 5000 recién nacidos vivos) . Generalmente, los niños con HbSS y Sβ0 -talasemia presentan más afectación que el resto de los fenotipos. Sin embargo, la variabilidad en la expresión clínica es muy marcada y difícilmente predecible. La enfermedad falciforme SC puede tener las mismas complicaciones pero generalmente es mucho más leve en sus manifestaciones y hay menos probabilidad de hipofunción esplénica. La morbilidad ha disminuido en las 2 últimas décadas, contribuyendo al aumento de la supervivencia tanto por la implantación en regiones de alta prevalencia del cribado neonatal, como por la profilaxis con penicilina, la vacunación contra gérmenes encapsulados, el uso de transfusiones crónicas, la hidroxiurea y el trasplante de progenitores hematopoyéticos. En la actualidad la mayoría de los pacientes vive al menos hasta la edad adulta madura, y todos tienen potencialmente la posibilidad de llevar una vida productiva. Un estudio multicéntrico en Estados Unidos del año 1994 mostró una supervivencia media de 42 años en varones y 48 en mujeres; otro estudio en Jamaica aportó cifras de 53 años para varones y 58 para mujeres. La esperanza de vida en España no se conoce, pero es probable que sea similar o que haya mejorado por los cuidados de la última década. Sin embargo, en determinadas zonas rurales de Africa Subsahariana, el 50% de los niños muere antes de cumplir los 5 años por paludismo, infecciones neumocócicas o la propia anemia.

Como ya se ha explicado, el término enfermedad de células falciformes (ECF) engloba a la anemia falciforme (HbSS) y a los síndromes falciformes por herencia de un gen S en heterocigosis compuesta con otros genes β mutados (HbSC, HbS-β talasemia u otros). La asociación en un mismo paciente de 2 ó más de estas alteraciones es relativamente frecuente y puede modificar la expresión fenotípica de la ECF.

Rasgo Falciforme: Es un estado de portador benigno sin manifestaciones hematológicas, con parámetros eritroides (morfología, índices corpusculares, reticulocitos) normales. La distribución habitual de HbA y HbS es de 60:40. Son sujetos no anémicos, que no necesitan tratamiento ni restricciones ocupacionales. El % de HbA2 puede estar ligeramente elevado en el rasgo falciforme. Los pacientes con rasgo falciforme y α-talasemia heterocigota u homocigota asociada pueden estar ligeramente anémicos y presentar el % HbS, VCM, HCM y CHCM significativamente menores que los sujetos sin la asociación. La morfología eritroide puede ser completamente normal o con microcitosis y/o dianocitos; en caso de ferropenia asociada a rasgo falciforme suele destacar la presencia de dianocitos.

Forma homocigota HbSS: En la HbSS, la hematimetría es normal al nacimiento. Durante el primer año de vida, según la HbF es reemplazada por HbS, existe una caída de Hb con anemia y reticulocitosis que durarán toda la vida. La concentración de Hb en adultos es 6-10 g/dL (rango 5-12 g/dL, incluso más elevada), con un aumento postpuberal significativo de 1-2 g/dL en los varones. Los pacientes con HbF aumentada suelen tener cifra de Hb más elevada. La anemia puede empeorar en situaciones como crisis vasooclusivas, infecciones, estados carenciales o insuficiencia renal. La reticulocitosis, ordinariamente de 5-20%, no aumenta en consonancia con la anemización, debido a que la HbS tiene menor afinidad por el oxígeno que la HbA y su repercusión sobre la eritropoyesis es menor que la esperada según la cifra de Hb. En pacientes sin α-talasemia asociada, los índices eritrocitarios son normales, si bien VCM y HCM no están elevados en correlación con la cifra de reticulocitos, sugiriendo una relativa microcitosis. La cifra de leucocitos puede estar falsamente elevada por presencia de eritroblastos en sangre. Puede existir neutrofilia. La cifra de leucocitos se correlaciona con la frecuencia de síndrome torácico agudo (STA) y es factor predictivo de muerte precoz. Las plaquetas están elevadas y con aumento de formas grandes, ambos datos atribuibles a hipoesplenismo. La morfología eritrocitaria es generalmente normal al nacimiento mientras el %HbS se mantiene relativamente bajo. Las anomalías comienzan sobre los 6 meses de edad, con la aparición de células falciformes ocasionales, dianocitos y cuerpos de Howell-Jolly (signos de hipoesplenismo). La mayoría de los niños tienen rasgos de hipoesplenismo al año de edad, que con los eritroblastos circulantes y las células falciformes van siendo más habituales según pasa el tiempo. Estas células falciformes representan hematíes irreversiblemente falciformados que no corrigen su forma con la exposición al oxígeno atmosférico. Existe policromasia y en algunos casos microcitosis e hipocromía. En los pacientes con HbF elevada las anomalías morfológicas son mucho menores, con menos anemia, reticulocitosis y número de células falciformes, retrasándose los signos de hipoesplenismo. El diagnóstico requiere demostrar HbS, A2 y F, con la HbS como única Hb variante. Los neonatos con anemia falciforme suelen mostrar predominio de HbF, siendo la HbS una pequeña parte del total de Hb, y no se detecta HbA. A veces solamente se observa HbF, por lo que resulta necesario para el diagnóstico repetir el estudio cuando el lactante tiene algunos meses de edad. En el periodo neonatal puede existir confusión con HbS-β- talasemia. La caída postnatal de HbF es más lenta en lactantes con anemia falciforme que en bebés normales, con niveles promedio de alrededor del 20% al año de edad. En el adulto, la electroforesis de Hb y HPLC muestran Hb S, F y A2, siendo HbS la fracción más cuantiosa (90-95% del total de Hb), con HbA totalmente ausente. La HbA2 puede encontrarse en cantidades normales o ligeramente elevadas, habitualmente 2-4% (porcentajes mayores en los pacientes con α-talasemia coexistente). La síntesis de cadenas de globina α/βS está balanceada salvo que exista rasgo α-talasémico. La HbF es habitualmente 5-10% pero puede ser superior (en ocasiones hasta el 40% de la Hb total). Es mayor en la infancia y tiende a ser más alta en mujeres que en varones. Se retrasa el switch fisiológico de la síntesis de cadenas γ a βS respecto de la normalidad. El %HbF cae rápidamente en los tres primeros años de vida, y posteriormente más lentamente hasta la edad de 10 años, en la cual su nivel se aproxima al de la vida adulta (aunque puede continuar cayendo hasta los 20 años). Determinan el %HbF factores relacionados y no relacionados con el genotipo β. El %HbF tiene significado pronóstico, y aumenta de 2-16 veces con el tratamiento con hidroxiurea. Existe hiperbilirrubinemia de predominio indirecto, con aumento de LDH y a menudo hiperuricemia, así como haptoglobina baja. Los estudios de supervivencia eritroide muestran una vida media de 7-14 días, que puede ser menor si existe esplenomegalia y mayor en caso de α-talasemia coexistente. En caso de ferropenia asociada se produce considerable mejoría de la vida media eritroide, con disminución de bilirrubina y LDH. La terapia con HU también mejora la supervivencia media del hematíe y reduce los signos bioquímicos de hemólisis. 

Forma homocigota HbSS asociada a α-talasemia: Se atenúa la gravedad de la hemólisis y la anemia. Su menor CHCM y tendencia a polimerizar tienen impacto clínico si bien existen otros factores implicados. El %HbS varía con el número de genes α en las formas heterocigotos (y con VCM y HCM), de forma que la coexistencia de rasgo α-talasémico supone reducción de VCM, HCM. In vitro, la serie roja de pacientes ECF α-talasémicos tiene menos formas irreversiblemente falciformadas, con hematíes más deformables e hidratados de menor CHCM. Existiría por tanto una mejor reología y una disminución de la adhesividad eritrocitaria asociada a la expresión de menos genes α-globina, con un menor efecto lesivo sobre el endotelio y eventualmente menor daño orgánico. La deleción de 1 sólo gen α tiene efecto mínimo en la HbF, pero resulta en mejor hidratación y supervivencia del hematíe con menor falciformación y aumento de la concentración de Hb. La anemia es más leve en pacientes ECF con deleción de 1 ó 2 genes α (genotipos -α/αα y -α/-α), efecto relacionado con disminución de la hemólisis (aunque no demostrable hasta los 7 años de edad), con menor reticulocitosis y falciformación pero con más hipocromía y microcitosis según crece el número de genes α delecionados. Aumenta HbA2 (generalmente >2-4%, aunque es muy variable) a mayor número de genes α delecionados, sin afectación significativa de la HbF.

Doble heterocigocia HbS-β-talasemia: Resulta de herencia conjunta de un gen S de un progenitor y de un gen β-talasémico del otro progenitor. Las consecuencias clínicas y hematológicas de la interacción dependen principalmente del alelo β-talasémico y son función de la cantidad de HbA. En la βº- talasemia, los hematíes contienen prácticamente sólo HbS y nada de HbA, mientras que en la β+ -talasemia contienen mayoría de HbS con 5-30% de HbA. En el periodo neonatal es difícil el diagnóstico de HbS-β-talasemia, sólo es posible un diagnóstico provisional y es necesario seguir el caso y estudio familiar. En la HbS-β-talasemia la anemia es más leve que en la HbSS, variando la Hb desde 5 g/dL al rango normal. La distribución de la Hb es bimodal, siendo más alta en los afectos de HbS-β+ -talasemia que en los casos HbS-βº-talasemia, con valores promedio de 10.7 y 8.5 g/dL respectivamente. Existe reducción de VCM, HCM y CHCM, también con distribución bimodal, con valores promedio de VCM de 72 y 69.8 fL, con HCM de 22.6 y 20.1 pg, y CHCM de 31.5 y 28.8 g/dL, respectivamente para las formas HbS-β+ -talasemia y HbS-βº-talasemia, siendo para ambos grupos los valores promedio de los índices eritrocitarios más bajos que en las formas HbSS, aunque en cierta medida se solapan. El RDW está muy aumentado en las formas HbS-βº-talasemia y moderadamente aumentado en HbS-β+ -talasemia. Existe reticulocitosis. La α-talasemia coexistente en dicha heterocigocia compuesta aumenta la concentración de Hb, VCM y HCM y reduce el recuento de reticulocitos. En pacientes con HbS-βº-talasemia no existe HbA, mientras que en los HbS-β+ - talasemia la cantidad de HbA varía de indetectable a 30%. Como en la forma HbSS, la concentración de HbF está influida por el haplotipo del gen β asociado a la mutación βS (más alta en los haplotipos senegalés y arabe-hindo). La HbA2 suele estar elevada, habitualmente 3.5-5.5%. Cuando la mutación β-talasémica es una deleción grande (290 pares de bases) existen mayores niveles de HbF y HbA2, con más leve curso clínico. La mayor cantidad de HbA2 en la HbS-βº-talasemia puede ser útil para diferenciar el estado de heterocigocia compuesta y la forma HbSS, con microcitosis consecuente con rasgo α- talasémico coexistente, en el que la HbA2 es habitualmente 2-4%. Aunque existe más superposición en los porcentajes de HbA2, es la variable más útil para el diagnóstico diferencial, ya que la concentración de Hb, el recuento de reticulocitos y el porcentaje de HbF muestran más superposición. En cualquier caso, cuando se requiera un diagnóstico preciso (consejo genético), es imprescindible realizar análisis de ADN y estudio de los progenitores.

Doble heterocigocia HbSC: Se produce por herencia conjunta de los genes βS y βC . Como no existe gen β normal, no existe HbA. Esta heterocigocia compuesta produce un síndrome falciforme similar a la forma HbSS, pero generalmente de menor gravedad, ya que la interacción de la HbC con la membrana eritroide produce una intensa estimulación del cotransporte K+ : Cl- y consecuente deshidratación del eritrocito, hecho combinado con una mayor cantidad de HbS (alrededor de 50% en lugar del 40% que suele presentar el rasgo falciforme HbAS) y mayor concentración de Hb. La Hb es más alta que en la HbSS, desde 8 g/dL hasta el límite superior del rango normal. El VCM es menor que en la HbSS, con promedio alrededor del límite inferior de la normalidad, HCM es similar y CHCM es más elevado a causa de un más alto porcentaje de células hiperdensas. RDW está aumentado, generalmente menos que en la HbSS. La reticulocitosis suele ser menos elevada que en la HbSS, con un promedio de 3-6%. La exactitud en la medida automatizada de los índices eritrocitarios en la HbSC depende del analizador, ya que los eritrocitos en esta entidad son menos deformables de lo normal, dando lugar a falsas elevaciones del VCM y reducción del CHCM (analizadores de impedancia y primeras generaciones de analizadores por difracción de luz). También en la HbSC están elevadas la cifra de leucocitos y plaquetas, pero en menor medida que en la HbSS. La morfología eritroide no muestra frecuentes células falciformes típicas, siendo más comunes las células en forma de barco. Ocasionalmente las células pueden contener cristales de HbC, y aproximadamente la mitad de los pacientes muestra poikilocitos característicos que no se ven en la anemia de células falciformes o en la hemoglobinopatía C. Algunos tienen cristales de diferente forma y tamaño, sobresaliendo en varios ángulos, otros son curvados simulando células falciformes paro también parecen contener cristales. La HbC copolimeriza y cocristaliza con la HbS, la deoxigenación favorece la polimerización tipo HbS y la oxigenación favorece la cristalización tipo HbC, y parece probable que la formación de tales poikilocitos SC sea el resultado de ambos procesos simultáneamente en el eritrocito. Es menos frecuente la policromasia, normoblastemia y los signos de hipoesplenismo, observándose frecuentes dianocitos y más frecuentes hematíes contraídos irregularmente. HbS y HbC se encuentran en similares proporciones. La HbF puede ser normal o levemente elevada (1.1-3.3%), significativamente superior en mujeres que en varones, y como en todas las formas de ECF, el %HbF depende del haplotipo del gen βS . La información sobre la HbA2 es escasa al migrar con la HbC en las electroforesis de Hb a pH alcalino. La coexistencia de HbSC y rasgo α-talasémico supone un mayor número de hematíes con menor VCM y HCM en comparación con los demás pacientes HbSC, sin alterar la concentración de Hb, pero con menor reticulocitosis y LDH indicando menor hemólisis.

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