Enfermedades Neurológicas Hereditarias: Ataxia de Friedreich

Las ataxias son un grupo de padecimientos neurodegenerativos caracterizados por disfunción cerebelosa que se subdividen en dos grandes grupos: hereditarias y no hereditarias. Las ataxias hereditarias pueden presentar patrón de herencia autosómico-dominante, autosómico-recesivo, recesivo ligado al X y mitocondrial. Cada uno de estos patrones de herencia muestra a su vez una enorme heterogeneidad genotípica y fenotípica, lo cual dificulta su diagnóstico basado en la clínica. Además, existen grandes diferencias en la frecuencia poblacional de cada subtipo de ataxia, por ejemplo la ataxia de Friedreich (AF) es la variante más común en personas de población caucásica, infrecuente en población mexicana e inexistente en población japonesa. Algo similar ocurre con otras variantes tanto dominantes como recesivas, por lo cual es importante conocer la distribución de las ataxias en cada población.

La forma más frecuente de ataxia hereditaria es la ataxia de Friedreich (FRDA, MIM 229300) con una prevalencia de de 4,7 por cada 100.000 habitantes, la cual se transmite con herencia autosómica recesiva. Esta enfermedad se inicia alrededor de la pubertad con un cuadro progresivo de ataxia de la marcha y de las extremidades, disartria, arreflexia de los miembros inferiores, reflejo de Babinski, anomalías esqueléticas (escoliosis y pie cavo) y una neuropatía axonal sensitiva. La mayoría de los enfermos desarrollan una miocardiopatía hipertrófica y en un 10 % de ellos una diabetes mellitus. Mediante el análisis de ligamiento con marcadores polimórficos del DNA el grupo de la Escuela de Medicina del Hospital St. Mary's de Londres, localizó en 1988 el locus FXN en el cromosoma 9cen-q13, confirmado posteriormente en 1989 por el grupo de la Universidad de Estrasburgo.

El gen FXN codifica una proteína de 210 aminoácidos denominada frataxina. La frataxina tiene un péptido señal de mitocondria y se localiza en la matriz mitocondrial, pegada a su membrana interna. La forma procesada tiene un tamaño de 18 kDa. Su función no se conoce bien todavía, aunque está involucrada en varios procesos fisiológicos de la mitocondria. No se conoce tampoco ninguna proteína que tenga las características de secuencia y estructurales de la frataxina, aunque, eso sí, se conocen frataxinas en toda la escala filogenética, desde bacterias hasta células eucariotas superiores. No es este el lugar de repasar todas las funciones atribuidas a la frataxina humana; no obstante, recientemente se ha demostrado en el laboratorio que la frataxina interactúa con proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial y que podría jugar un papel como modulador en el transporte de electrones. En la actualidad, se sabe que la expresión de frataxina varía dependiendo de la etapa del desarrollo y del tejido que se estudie es abundante en tejido cardíaco y cordones posteriores; en menor grado, en hígado, páncreas y músculo. De hecho, estudios en embriones de ratón demuestran la presencia de niveles bajos de frataxina en el neuroepitelio y, en contraste, niveles mayores después del nacimiento.

La mutación más frecuente en los pacientes con ataxia de Friedriech es una expansión del triplete GAA en el gel FXN. El análisis molecular mostró que la expansión GAA se encontraba en el 96 % de los cromosomas mutantes, por lo que la tasa de enfermos homozigotos para la expansión era del 94 %. Los tamaños de las expansiones patológicas variaban entre 210 y 1210 repeticiones GAA (los alelos normales habían mostrado un rango entre 6 y 34 repeticiones). Posteriormente, analizando los alelos mutantes no expandidos en enfermos heterozigotos se encontró una segunda mutación. Éstas eran mutaciones puntuales del tipo nonsense (sentido erróneo) o de splicing, lo que sugería que la proteína que sintetizaba debía ser truncada. La mutación clásica de AF resulta en haploinsuficiencia. El trinucleótido expandido disminuye la transcripción al inducir una estructura de triple hélice en un segmento del ADN, en el que una cadena contiene exclusivamente purinas y la otra pirimidinas; mientras más grande es el expandido, mayor es la inhibición sobre la transcripción y, por tanto, sobre la cantidad de proteína sintetizada.

Modelos biológicos, como saccharomyces cerevisiae (la levadura de cerveza), han permitido crear la hipótesis sobre la función de la frataxina al observar que el gen homólogo está involucrado en el metabolismo de hierro. Los niveles bajos de proteína inducen altas concentraciones de hierro en la mitocondria y condicionan alteraciones en las funciones respiratorias de la misma. De manera más exacta, las altas concentraciones de hierro en la mitocondria originan radicales hidroxilos que dañan a los lípidos, a las proteínas y al genoma mitocondrial. Aún no se ha establecido la razón por la que la enfermedad afecta primordialmente al sistema nervioso y al corazón, pero se sabe que en estos tejidos hay mayor expresión de frataxina. Lo que tampoco se ha podido explicar es porqué otros tejidos en los que hay gran número de mitocondrias no manifiestan la enfermedad. Se ha postulado que la expresión de frataxina y su inducción de enfermedad en un tejido no está relacionada únicamente con la cantidad de mitocondrias o la actividad celular del hierro en ese tejido, sino más bien con tejidos celulares altamente diferenciados, en los que el reemplazo de las células enfermas no puede llevarse a cabo.

El pronóstico para cualquier enfermedad neurodegenerativa siempre es reservado y tanto la AF como otras ataxias, no son la excepción. Aun cuando para AF se ha evidenciado relación entre el tipo de mutación hallada y el cuadro clínico, no es posible determinar el tiempo de evolución de la enfermedad, ni el grado de deterioro de un paciente antes de su muerte. Es evidente que, como en otras enfermedades neurodegenerativas, la edad de inicio ocupa un papel importante en el grado de deterioro al que el paciente puede llegar. De hecho, se ha mencionado que el manejo de las complicaciones asociadas antes de su aparición, puede prevenirlas. La identificación del gen causal y las mutaciones de las ataxias revisadas son el primer paso para comprender la fisiopatología, lo que aún está muy lejos del desarrollo de modelos terapéuticos eficaces y más aún de medidas preventivas. El diagnóstico de un paciente con ataxia o de sus familiares portadores de mutaciones (en el caso de ataxias autosómicas recesivas y ligadas a X) mediante consejo genético pueden facilitar un correcto diagnóstico de inicio temprano a pesar de que la diversidad de padecimientos similares es muy amplia. Deben establecerse diagnósticos diferenciales tanto en aquellos pacientes con una historia familiar que tenga un patrón de herencia recesivo, como en los casos esporádicos.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.