Anemias Hemolíticas Hereditarias

Las anemias hemolíticas hereditarias se deben a defectos congénitos de alguno de los 3 componentes de los hematíes: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.

Trastornos de la membrana de los hematíes:

1.    Esferocitosis hereditaria.

Este proceso se caracteriza por la presencia de hematíes esféricos debido a un defecto molecular que afecta a una de las proteínas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria, y que da lugar a la pérdida de porciones de la membrana y por tanto a una disminución del cociente superficie/volumen y, consecutivamente, a esferocitosis. Este proceso suele tener una herencia autosómica dominante y una incidencia aproximada de 1:1000 a 1:4500. En un 20% de pacientes, la ausencia de alteraciones hematológicas en los familiares sugiere que la herencia es autosómica recesiva o, menos veces debida a una mutación espontánea. A veces, el proceso se manifiesta en la primera infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la vida adulta. Los principales signos clínicos son anemia, esplenomegalia e ictericia. En los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de de la médula ósea. Como la capacidad de la médula ósea para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso faltar del todo en un individuo que, por lo demás está sano. La alteración molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las proteínas del citoesqueleto estructural, principalmente a las que son responsables de anclar la doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto básico. Casi todos los paciente tienen un déficit significativo de espectrina que, algunas veces, es secundario a un defecto molecular hereditario de esa proteína. Alrededor del 50% de los pacientes tiene también un defecto de ankirina, una proteína que forma un puente entre la proteína 3 y la espectrina. Los pacientes con herencia recesiva del déficit de ankirina tienen una anemia más intensa que aquellos otros pacientes, más frecuentes, que heredan el defecto de forma dominante. Un 25% aproximadamente de los pacientes tiene una mutación que origina un déficit de la proteína 3 y una anemia ligera cuya herencia es dominante.

2.    Eliptocitosis hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria

En las aves, los reptiles, el camello y la llama se encuentran normalmente hematíes de forma ovalada o elíptica; pero en los seres humanos esta morfología de los hematíes sólo se observa en cuantía considerable en la eliptocitosis hereditaria, un trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 de cada 4000 o 5000 habitantes, incidencia similar a la de la esferocitosis hereditaria. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la mayoría de los afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. En algunas familias, los individuos afectos tienen un déficitl de la proteína de la membrana eritorictaria, que es importante para estabilizar la unión de la espectrina con la actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total de esta proteína tienen una hemólisis más intensa. La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene una hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de más de 120 g/L, menos del 4% de reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo por debajo de los límites normales. En un 10 a 15% de pacientes en los que las alteraciones son más acusadas, la incidencia de hemólisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de los hematíes es tan breve como 5 días y los reticulocitos se elevan hasta el 20%. Haya o no anemia, en un 25% de los casos como mínimo, y mas frecuentemente en mas del 75% de ellos se observan hematíes elípticos, con un cociente axial (anchura/longitud) menor de 0,78. Los pacientes con hemólisis suelen tener microovalocitos, hematíes de formas extrañas y fragmentos de hematíes; todos ellos aumentan en número después de la esplenectomía. La intensidad de la hemólisis con guarda relación con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal, pero puede estar aumentada en los pacientes con hemólisis manifiesta.

La piropoiquilocitosis hereditaria es un trastorno poco frecuente que tiene relación con la eliptocitosis hereditaria, pues existen casos de ambas anomalías en la misma familia. Se caracteriza por hematíes microcíticos y de forma extraña que se rompen a temperaturas de 44 a 45º C (mientras que los hematíes normales resisten hasta hasta 49º C). se debe a un déficit de espectrina y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina. La hemólisis suele ser intensa, se diagnostica en la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.

3.    Estomatocitosis hereditaria

Los estomatocitos son hematíes cóncavos por una de sus caras y covexos por la otra. Esto produce una zona central hendida, en forma de boca de pez, que aparece pálida en los frotis secos. El síndrome de anemia hemolítica hereditaria con estomatocitos se hereda con carácter autosómico dominante. Los hematíes son más permeables al sodio y al potasio de lo normal, hecho que está compensado por el mayor transporte activo de estos cationes. En algunos pacientes hay hematíes hinchados que contienen agua e iones en exceso y una disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos sobrehidratados, “hidrocitosis”); en muchos pacientes falta la proteína estomatina de la membrana eritrocitaria. En otros pacientes, los hematíes están encogidos, con menor contenido de agua y de iones, y aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos deshidratados, “xerocitosis”). La mayoría de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no corrige del todo el proceso hemolítico; sus indicaciones son las mismas que en la esferocitosis hereditaria.

Defectos enzimáticos de los hematíes.

Mientras maduran, los hematíes van perdiendo su núcleo, los ribosomas y las mitocondrias y, por tanto, su capacidad para la síntesis de proteínas y la fosforilación oxidativa. El metabolismo intermediario de los hematíes maduros circulantes es bastante simple en consonancia con sus moderadas exigencias metabólicas. El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder impulsar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico intraeritrocitario. También se necesita energía en pequeña cantidad para mantener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe++) y quizá para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Aproximadamente un 10% de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a través de la vía de la hexosamonofostato. Esta vía protege a la hemoglobina y a la membrana de los oxidantes exógenos, entre ellos ciertos fármacos.

1.    Defectos de la vía de EMBDEN-MEYERHOF

En general, todas estas enzimopatias tienen una fisiopatología y unas manifestaciones clínicas parecidas. Los pacientes presentan una anemia congénita no esferocítica de intensidad variable. Los hematíes suelen tener un déficit relativo de ATP, y como consecuencia de ello se pierde parte del potasio intracelular. Las alteraciones morfológicas de los hematíes indican que la membrana eritoricitaria esta afectada por el defecto enzimático. Estos hematíes tienen tendencia a ser más rígidos y a ser secuestrados mas fácilmente por el sistema mononuclear-fagocítico. Algunos de estos déficit de las enzimas glucolíticas, como la piruvatocinasas (PK) y la hexocinasa, son exclusivos de hematíe, sin que se haya observado alteración metabólica evidente en los leucocitos ni en otras células que han sido estudiadas; en el caso de déficit de PK, esto se debe a isoenzimas que son exclusivas del hematíe. En otros trastornos, el déficit enzimático es más extenso. En el déficit de isomerasa de glucosafosfato y en el déficit de kinasa de fosfoglicerato participan también los leucocitos, aunque los individuos afectados aparentemente no tienen alteraciones de la función leucocitaria. Las personas con déficit de isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, en las células musculares y en el líquido cefalorraquideo. Además están afectados por un proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofrutocinasa tienen una miopatía.

Alrededor del 95% de todos los defectos conocidos de las enzimas glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4% al déficit de isomerasa de glucosa-fosfato. El déficit de PK es consecuencia de diversas mutaciones. Algunas de estas mutaciones de sentido erróneo dan lugar a reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora (fructosa 1,6-difosfato) o con el ADP. Por eso las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio son muy variables dentro de la población de sujetos afectados por el déficit de PK. La mayoría de ellos son heterocigotos compuestos que han heredado un defecto enzimático distinto de cada progenitor. La mayor parte de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de forma recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en general, poseen la mitad de nivel normal de la actividad enzimática defectuosa, lo cual es más que suficiente para mantener una función metabólica normal. Por ello son individuos completamente asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de este grupo de enzimopatias es baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos sean muchas veces descendientes de una pareja formada por sujetos consanguíneos. Con mayor frecuencia los individuos afectados son heterocigotos compuestos. El déficit de kinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso ligado al sexo. Los varones afectados sufren una anemia hemolítica intensa, mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno hemolítico leve.

2.    Defectos en la vía de la Hexosa-Monofosfato

El hematíe normal posee una dotación suficiente para protegerse contra los agentes oxidantes. Durante la exposición a un fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales de oxígeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a través de la vía de la hexosa monofosfato aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glucation reducido y se protege de la oxidación de los grupos sulfidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los hematíes. Los individuos con defectos heredados de la vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hematíes un nivel suficiente de glucation reducido. Como consecuencia de ello los grupos sulfidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina precipita dentro del hematíe formando los cuerpos de Heinz.

3.    Déficit de G6PD

Se trata del más frecuente de los defectos congénitos de esta vía; afecta a más de 200 millones de personas en todo el mundo y, los mismos que la hemoglobina S, es probable que proteja parcialmente al paciente de padecer paludismo, al crear un alojamiento defectuoso para el merozoito. Existe gran heterogeneidad genética entre los individuos afectados, habiéndose descrito más de 400 variedades de déficit de G6PD. En la mayoría de los casos la alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo que va seguido del cambio de un aminoácido por otro, pero no en una deleción o truncamiento de la proteína. Las mutaciones generan diferencias en la movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable, que va desde una anemia hemolítica no esferoscitica sin agresión oxidante demostrable, pasando por una anemia hemolítica que sólo se manifiesta ante un estímulo oxidante leve o intenso, hasta la ausencia completa de alteraciones detectables. La G6PD normal se conoce como tipo B. El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. por eso, este déficit es un rasgo ligado a X. Los varones afectados (homicigotos) heredan el gen anormal de su madre, que suele ser una portadora (heterocigota). Debido a la inactivación de uno de los dos cromosomas X, el heterocigoto tienen dos poblaciones de hematíes: una normal y otra con déficit de G6PD. La mayoría de las mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en quienes casualmente se descubre un elevado porcentaje de hematíes deficitarios en esta enzima se parecen a los varones hemicigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende un 50% durante los 120 días que dura la vida de un hematíe. Los problemas clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas se someten a alguna forma de agresión ambiental. Lo más frecuente es que los episodios de hemólisis sean desencadenados por infecciones víricas y bacterianas. Se desconoce el mecanismo por el que ocurre esto. Además, los fármacos y agentes tóxicos que amenazan con oxidar a los hematíes (los más frecuentes son las sulfamidas, los antipalúdicos y la nitrofurantoína) producen hemólisis en los individuos con déficit de G6PD.

4.    Otros defectos de la vía de la Hexosa Mono-fosfato

Se conocen algunas familias que presentan un déficit congénito de glucation en los hematíes debido a un defecto de cualquiera de las dos enzimas responsables de la síntesis de este tripéptido. Los individuos afectados padecen anemia hemoítica con cuerpos de Heinz que se agrava con los agentes oxidantes. Se ha publicado la existencia del déficit de reductasa de glucation, pero no está plenamente demostrada su relación con una hemólisis clínicamente importante.

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