Las talasemias representan un problema de
salud importante, con una frecuencia alta de portadores (7 % de la población
mundial). Su mayor prevalencia está centrada en las regiones que han sido
endémicas para la malaria, como el área mediterránea, norte de África, Oriente Medio,
India, sudeste de Asia y sur de China. El término talasemia engloba a un grupo
heterógeneo de trastornos hereditarios que se caracterizan por un defecto en la
síntesis de una o varias de las cadenas de la Hb. El glóbulo rojo contiene
aproximadamente de 500 a 600 millones de moléculas de hemoglobina, la
predominante en el adulto es la hemoglobina A (HbA) formada por cuatro cadenas
polipeptídicas, 2 cadenas alfa y dos cadenas beta, además del grupo hem formado
por el hierro y protoporfirina. En cualquier adulto normal, se encuentra tres
tipos de hemoglobina: HbA (α2β2) en más de un 90%, la hemoglobina A2 (HbA2)
formada por 2 cadenas polipep-tídicas alfa y dos delta (α2δ2) y la hemoglobina
Fetal (HbF) la cual contiene dos cadenas alfa y dos cadenas gamma (α2γ2) (1,
8). La talasemia consiste en alteraciones en la molécula de hemoglobina, que
pueden deberse a defectos, en la síntesis completa o parcial de las cadenas de
hemoglobina y la patología recibe el nombre según la cadena en la que se
encuentre el déficit.
Los diferentes tipos
de talasemia se clasifican según las cadenas de globina cuya síntesis
estéafectada, siendo las más comunes y de mayor importancia clínica la α, β, y
δβ-talasemia y la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (PHHF). Exceptuando
algunos casos, tanto la talasemia α como la talasemia β presentan una herencia autosómica
recesiva. La talasemia α se produce
por mutaciones que afectan a los genes HBA1 y HBA2. Mientras que
los individuos normales presentan 4 alelos funcionales, dos en cada cromosoma (genotipo
αα/αα), la mayoría de los pacientes con talasemia α presentan deleciones que
afectan a uno (α-) o a ambos genes (--). Entre las primeras, la deleción -α3.7
es la alteración molecular más frecuente en las talasemias α. Supone la
desaparición de un fragmento de 3,7 kb que elimina parte del gen HBA1 y
del HBA2, dejando un gen híbrido. Menos frecuente es la deleción -α4.2,
propia de los países del Sudeste Asiático, que supone la pérdida de un
fragmento de 4,7 kb que afecta al gen HBA2. Deleciones más amplias, como
–MED, de 17,4 Kb frecuente en el Mediterráneo o –SEA, típica en las poblaciones
asiáticas, de 20 kb, delecionan los genes HBA2 y HBA1.
Ocasionalmente, la talasemia α se puede deber a mutaciones puntuales en alguno de
los genes o en zonas reguladoras.
La enfermedad puede
clasificarse en subtipos clínicos de gravedad creciente: alfa-talasemia
silente, rasgo de alfa-talasemia (o alfa-talasemia menor), enfermedad de la
hemoglobina H (HbH), e hidropesía fetal con Hb de Bart. También ha sido
identificada una forma poco frecuente llamada síndrome de alfa-talasemia -
déficit intelectual. El rasgo de alfa-talasemia causa microcitosis e hipocromía
con anemia leve o ausente, generalmente sin ningún otro síntoma. Los pacientes
HbH desarrollan una anemia hemolítica moderada con cantidades variables de HbH
junto con una esplenomegalia grave ocasional, que a veces se complica con
hiperesplenismo. La hidropesía fetal con Hb de Bart conlleva un déficit grave
de globina-alfa con implicaciones serias en el desarrollo. El síndrome de
alfa-talasemia-déficit intelectual se caracteriza por una anemia de grado muy
leve a grave asociada con anomalías en el desarrollo. La alfa-talasemia es la
mayoría de las veces el resultado de la deleción de uno o ambos alelos (HBA1 y HBA2). Con menor
frecuencia, mutaciones puntuales en regiones críticas de estos genes pueden
causar una alfa-talasemia no delecional. También se han encontrado deleciones
de elementos reguladores localizados en regiones que preceden a los genes de la
globina-alfa. La gravedad del cuadro clínico se correlaciona con el grado de
deficiencia de las cadenas de globina-alfa. Se ha descubierto que las
interacciones que implican formas no delecionales conducen a manifestaciones
más graves que aquellas que implican formas delecionales. La deleción de 1
alelo da lugar a la forma silente, 2 alelos al rasgo de alfa-talasemia, y 3
alelos a la HbH. El pronóstico para portadores de alfa-talasemia silente o
rasgo de alfa-talasemia es muy bueno. Los recién nacidos con hidropesía fetal
con Hb de Bart normalmente mueren en el periodo perinatal. En pacientes con
enfermedad de la hemoglobina H, el pronóstico es normalmente bueno, pero
depende de las complicaciones y su cuidado. La alfa-talasemia se transmite de
forma autosómica recesiva. Puede ofrecerse consejo genético aunque éste puede
ser complejo debido al gran número de alelos y mutaciones implicadas. El
diagnóstico prenatal debe estar disponible para los embarazos con riesgo de hidropesía
fetal con Hb de Bart o de formas graves de la enfermedad HbH.
La β talasemia es una alteración en la molécula de hemoglobina,
propiamente dicha en las cadenas beta, dada por mutaciones puntuales que llevan
a un déficit parcial o total, por lo cual la HbA que está en mayor proporción
en el adulto, estaría ausente o disminuida y a su vez habría aumento de HbA2 y
HbF, ya que no requieren cadenas β para su formación. Las deleciones en el
elemento LCR del gen de la β-globina, que respetan intactos tanto al gen como a
su promotor, son responsables de una pérdida total de la expresión del gen de
la β-globina y provocan β talasemias, actualmente se conocen más de 200 alelos
distintos que producen beta talasemias, que se clasifican como β0 cuando no hay
producción de cadenas de beta globinas, y β+ cuando hay reducción en la
producción de las cadenas de globinas. Al presentarse estas mutaciones, las
cadenas alfa libres se precipitan dentro de los eritroblastos lo que estimula
la apoptosis de estos precursores de la serie roja, por macrófagos medulares,
provocando así una eritropoyesis infructuosa, a su vez hay un aumento de la
eritropoyesis como intento compensatorio.
β talasemia menor o rasgo talasémico. Se trata de la mutación del gen β heterocigoto,
las personas portadoras en general presentan pocas manifestaciones clínicas o
ninguna, como hepatoesplenomegalia leve, asociada al aumento en la
eritropoyesis como mecanismo compensatorio, ictericia dada por el grado de
hemólisis que haya y síntomas propios del síndrome anémico sólo en algunos
casos. En el hemograma se reporta anemia con hemoglobina en rangos de 11 a 13
g/dL, típicamente hay microcitosis con volumen corpuscular medio menor (VCM) de
70 fL, la hemoglobina corpuscular media (HCM) es menor de 23 pg. La anemia que
se presenta en la β talasemia es producida por varios factores, entre ellos la
eritropoyesis ineficaz, la hemólisis periférica y la reducción en la síntesis
de hemoglobina. Además se presenta hipercoagulabilidad que junto con la
hemólisis son producto de la oxidación de las subunidades α y β. Además se
presenta alteraciones en la morfología de los glóbulos rojos, entre ellos lo
usual es que haya microcitosis, hipocromía, células en diana, poiquilocitosis y
punteado basófilo, sin embargo ninguno de estos hallazgos nos lleva por sí solo
al diagnóstico de β talasemia menor, ya que en primera instancia con estos
resultados, también se tendría que pensar en una anemia ferropriva, por lo cual
el diagnóstico final debe basarse en la electroforesis de hemoglobinas y
evidencia de aumento de niveles de HbA2 y HbF o sólo una de ellas.
β talasemia intermedia. Provocada por una mutación genética de
expresividad clínica intermedia entre el estado heterocigótico y homocigótico;
los síntomas de la talasemia menor, descritos anteriormente, se presentan de
forma más intensa, además hay alteraciones óseas debido a la eritropoyesis
ineficiente. Presentan Hb en cifras de 7 a 10 g/dL y la hemoglobina fetal está
aún más elevada.
β talasemia mayor. Consiste en el estado homocigoto para
la mutación del gen β, es la forma más grave anemia hemolítica congénita, con
anemia microcítica hipocrómica intensa que se puede detectar desde los 6 meses
aproximadamente, con valores de Hb menores de 7 g/dL, reticulocitos aumentados,
HbA muy baja o ausente, con predominio de HbF, ictericia marcada, hepatomegalia
variable y esplenomegalia muy significativa. Entre otros hallazgos está el
retraso en el crecimiento debido a hipoxia tisular y pueden tener alteraciones
secundarias a la hemocromatosis no sólo por la destrucción e hiperplasia
eritroblástica, sino también producto de las transfusiones que constituyen uno
de los métodos para evitar la hipoxia, por lo cual en conjunto debe utilizarse
quelantes de hierro y es por esta razón que es primordial realizar un adecuado
diagnóstico diferencial con la anemia ferropriva, sin embargo en la talasemia
mayor la sintomatología debería alertar de forma más temprana para buscar otras
posibilidades diagnósticas.
La
δβ-talasemia y la persistencia hereditaria de hemoglobina
fetal (PHHF) son condiciones benignas en las que se mantienen altas
concentraciones de HbF. La expresión de los genes HBG1 y HBG2,
que codifican las cadenas γ que forman la HbF, es normalmente suprimida después
del nacimiento y reemplazada por la expresión de los genes HBB y HBD,
que codifican las cadenas β y δ, respectivamente, y que forman la hemoglobina
adulta. Los individuos con δβ-talasemia o PHHF no presentan otros rasgos fenotípicos,
además del aumento de HbF. La δβ-talasemia está causada por deleciones de más de
10 kb, que afectan a los genes δ y β (δβ0-talasemia), pudiendo afectar también
al gen γA (γAδβ-talasemia). En la PHHF las alteraciones más frecuentes son
mutaciones puntuales en el promotor de los genes HBG1 o HBG2 o
deleciones en el clúster de la β-globina, que eliminan los genes HBB y HBD.
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