Síndrome de Cowden

El Síndrome de Cowden (SC)  es un proceso genético poco común que se caracteriza por la aparición de múltiples tumores hamartomatosos de origen ectodérmico, mesodérmico y endodérmico . El SC afecta principalmente a individuos de raza caucásica con un marcado predominio femenino y, aunque la prevalencia estimada del SC es de alrededor de 1/200.000 habitantes, probablemente sea superior debido a la existencia de formas subclínicas no diagnosticadas. Las manifestaciones mucocutáneas son las más características y constantes en el SC estando presentes en un 99-100% de los casos al final de la tercera década de la vida. Entre las lesiones mucocutáneas más específicas del SC destacan los tricolemomas de localización preferentemente facial, fibromas escleróticos múltiples, pápulas queratósicas palmoplantares con depresión central, papilomatosis oral y múltiples pápulas inespecíficas periorificiales. Otras manifestaciones cutáneas incluyen lipomas, angiolipomas o hemangiomas. En dos tercios de los pacientes se objetivan alteraciones tiroideas, en especial bocio, adenomas tiroideos, quistes tiroglosos y en aproximadamente un 10% adenocarcinoma típicamente folicular. La enfermedad fibroquística de la mama ocurre en el 75% de las mujeres afectas de SC siendo el cáncer de mama el principal riesgo para dichas pacientes con un riesgo del 25-50%. También se pueden observar otras alteraciones ginecológicas como quistes ováricos, disfunción endometrial o leiomiomas y adenocarcinomas de endometrio entre otros. Entre las manifestaciones extracutáneas del SC también encontramos la presencia de múltiples pólipos hamartomatosos menores de 5 mm con bajo potencial de malignización que, aunque suelen localizarse en el colon, se pueden observar en cualquier parte del tracto gastrointestinal. En el tracto urinario se pueden hallar pólipos y carcinoma transicional en la vejiga así como carcinomas renales. La macrocefalia por craniomegalia es la alteración esquelética observada más frecuentemente llegando a afectar al 80% de estos pacientes. Otras anomalías esqueléticas son la fascies adenoidea, alteraciones en el paladar duro, pectus excavatum, quistes óseos o sindactilia. No es infrecuente el retraso mental en estos pacientes. El diagnostico del Síndrome de Cowden parece ser un reto debido a su variable presentación clínica. Se estima que la incidencia del SC era de 1/200.000, sin embargo en la actualidad es más alta. Es una enfermedad que va desde los 4 años de edad hasta los 75 años de edad con un promedio de 39 años. 

Los estudios genéticos han determinado que un 80 % de los pacientes son portadores de mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) llamado también MMAC1 (mutated in multiple advanced cancers) o TEP1 (Transforming growth factor-regulated and epithelial cell enriched phosphatase) ubicado en el brazo del cromosoma 10q23. El gen PTEN inhibe el crecimiento tumoral actuando como regulador del crecimiento celular potenciado por la tirosinkinasa, por otro lado, la proteína PTEN promueve la muerte celular, por lo tanto, su mutación produce sobreproducción de células dando lugar a los crecimientos hamartomatosos. Una mutación idéntica del gen PTEN, se ha encontrado en el síndrome de Bannayan-Zonana, el cual comparte algunas características clínicas con la SC, aunque los pacientes tienen menor tendencia al cáncer, lo que sugiere que la mutación del gen PTEN no es el único factor responsable que conduce a la enfermedad.

PTEN codifica dualmente una proteína y una fosfatasa lipídica que regula la vía de señalización fosfoinositol- 3-kinasa/akt la cual pueda dar como resultado en un arresto del ciclo celular en la fase G1 y apoptosis. PTEN puede desfosforilar o fosforilar directa o indirectamente la kinasa de adhesión focal (Focal adehesion kinase FAK), PTEN, es un supresor de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K) convirtiendo fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) en fosfatidilnositol 4,5-bifosfato (PIP2), resultando en una inhibición de la migración celular o en una expansión de la misma. Dada la importancia del PTEN como gen supresor tumoral, mutaciones en las líneas germinales de PTEN han estado vinculados con varios Síndromes autosómicos dominantes productores de hamartomas incluyendo SC, Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y el Síndrome de Lhermitte-Duclos. En el caso de la Enfermedad de Cowden, en el 80% de los pacientes se han encontrado mutaciones en la línea germinal de PTEN, ya sea en la secuencia de códigos de PTEN, en el promotor PTEN, o en el extremo no traducido 5’ y 3’, resultando en inhibición de la translocación o una inactividad catalítica, inmadura o inestable de la proteína PTEN, la cual va hacia una rápida degradación. Se ha observado que la heterozigosidad de PTEN y la delección en ratones permite cambios hiperplásicos y displásicos en próstata, colon, piel, y el desarrollo de tumores espontáneos. Se ha asociado el SC con riesgo de desarrollar cáncer de mama durante la vida en un 25-50%, 3 a 10% de riesgo de cáncer de tiroides, siendo el folicular el mas comúnmente encontrado en los pacientes, y 5-10% de riesgo con cáncer endometrial.

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