Trastornos Congénitos de la Coagulación II: Hemofilias

La hemofilia es un trastorno hemorrágico con disminución o ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII o del IX. La incidencia es casi constante en las diferentes poblaciones, para la hemofilia A (HA) 1/5-10.000 varones y la hemofilia B (HB) 1/60.000 varones. Es la segunda enfermedad genética hemorrágica más frecuente, después de la enfermedad de von Willebrand (EvW), y la más frecuente de las entidades hereditarias ligadas al cromosoma X. El fenotipo de esta enfermedad es hemorrágico, se observan sangramientos en diversos sitios de la economía condicionados fundamentalmente por los niveles del factor deficiente. Este trastorno afecta casi exclusivamente a varones y las portadoras son las mujeres, salvo algunas excepciones en que pueden aparecer mujeres hemofílicas debido a fenómenos como la inactivación desfavorable del cromosoma X, isodisomía o la concomitancia con un síndrome Turner, entre otras situaciones clínico-genéticas.

Las hemorragias músculo-articulares constituyen el sello distintivo de esta entidad, donde las grandes articulaciones suelen ser diana de sangramientos frecuentes; las más afectadas son: rodilla, codo, tobillo, hombro, cadera, e importantes grupos musculares como: muslo (cuadríceps femoral), pantorrilla (gastrocnemios y sóleos), antebrazo, brazo (bíceps y tríceps), glúteos mayores y de singular importancia, la hemorragia del músculo psoas ilíaco por la forma de presentación y la gravedad que conlleva un sangramiento en esta estructura retroperitoneal. Otras manifestaciones clínicas son las hemorragias observadas en diferentes regiones del cuerpo humano, las del sistema nervioso central, que pueden ser intraparenquimatosas, subaracnoideas o intramedulares, que producen una mortalidad elevada si no son tratadas oportunamente; las pulmonares del parénquima, pleuras o en forma de hemoptisis; las mediastinales, urinarias, digestivas, oftálmicas, de la mucosa oral, entre otras menos frecuentes.

Esta enfermedad está caracterizada por una heterogeneidad fenotípica y alélica. Más de 1.000 mutaciones han sido descritas para cada hemofilia y siempre causan un fenotipo hemorrágico. En el registro más reciente de mutaciones en la HB se encuentran 1.918 pacientes. Se incluyen deleciones de tamaño variable y cerca de 1.500 mutaciones puntuales: con sentido erróneo y sin sentido, en el sitio de empalme, en el promotor, entre otras localizaciones. En el caso de la HA, las mutaciones más frecuentemente observadas son las inversiones, las grandes deleciones y las mutaciones puntuales (con sentido erróneo y sin sentido).

La gravedad de las manifestaciones clínicas va a estar dada fundamentalmente por los niveles plasmáticos del factor VIII (FVIII) y IX (FIX), que han resultado de la mutación que se presenta. Según recomendaciones del Subcomité de los Factores VIII/IX del Comité Científico de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis, la hemofilia se clasifica en relación con los niveles de actividad de los factores de la coagulación en: severa (actividad menor del 1%), moderada (actividad entre el 1-5%) y leve (actividad mayor del 5 y hasta el 40%). El nivel del factor deficitario es similar en todos los miembros afectados de una familia. Está demostrado que para definir un estado de gravedad no sólo es el nivel del factor el que lo condiciona, sino otros factores que determinarán la capacidad de cada paciente para generar trombina.

Se han estudiado varios factores que podrían influir en las características fenotípicas variables de estos pacientes; entre ellas se encuentran: las características intrínsecas de los factores VIII/IX, la presencia de genes modificadores de los genes de estos factores con efectos epistáticos que influyen sobre la severidad de la enfermedad, por ejemplo, los genes relacionados con ciertos estados trombofílicos. La heterogeneidad del fenotipo, además, se manifiesta de otras disímiles formas; el momento de inicio de las hemorragias suele variar aún en los pacientes con igual severidad. Hay pacientes que han presentado eventos hemorrágicos desde la etapa neonatal, durante el momento del parto, otros en la etapa de lactantes cuando son sometidos a las vacunaciones o punturas. En los niños, los sangramientos más observados son los pequeños hematomas subcutáneos y la ruptura del frenillo labial, que ocurren cuando comienzan a deambular. Otro aspecto a considerar es la variación en la frecuencia de los sangramientos y la afectación que se produce en las articulaciones con el consecuente daño articular.

Otros factores descritos han sido los marcadores de angiogénesis y de respuesta inflamatoria. Se ha sugerido, a partir de investigaciones en la artritis reumatoidea, que los niveles altos de interleucina (IL) 10 e interferón-g pudieran tener un efecto protector contra el deterioro articular. Otros estudios evidencian que el aumento de las citoquinas proinflamatorias IL1b, IL6, factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) en la membrana sinovial de las articulaciones de los hemofílicos unido con el hierro, monocitos y fibroblastos locales, son capaces de generar superóxidos y radicales libres que pueden inducir la expresión de diversos oncogenes, entre ellos el c-myc, lo que ejerce un efecto sinérgico en la proliferación y daño articular observado en este grupo de pacientes. Los marcadores de angiogénesis han sido igualmente estudiados, entre ellos, el factor de crecimiento del endotelio vascular, que se ha observado aumentado en pacientes con artropatía crónica.

Una complicación seria y no poco frecuente que caracteriza el fenotipo de estos pacientes, lo constituyen los inhibidores (anticuerpos contra los factores VIII/IX infundidos), que son inducidos por la terapia sustitutiva con una incidencia variable según diferentes estudios. Estos aloanticuerpos inhibidores tipo IgG fundamentalmente clase 4, son anticuerpos neutralizantes que interfieren en la función de los FVIII y FIX con implicaciones clínico-terapéuticas importantes como la dificultad para el remplazo de forma terapéutica de los factores de la coagulación. Está demostrado que los epítopes antigénicos son específicos y están localizados fundamentalmente en las dominios A2, C2, y C1 del FVIII. Esta complicación se observa con mayor frecuencia en la HA, entre el 12-35%, y en la HB es significativamente más baja, entre el 1-4%. La presencia de estos inhibidores agrava la evolución clínica de los pacientes, aumenta los costos del manejo de los eventos hemorrágicos y eleva ampliamente la morbimortalidad. En los pacientes severos se observa con mayor incidencia, alrededor del 50 %, y en los leves y moderados disminuye de forma considerable la incidencia de aparición a valores entre el 3-13%.  Existen diferentes factores de riesgo que parecen relacionarse con la formación de inhibidores que pueden ser genéticos y no genéticos. Dentro de los primeros encontramos el tipo de defecto molecular, etnicidad, inmunofenotipo HLA, defecto molecular de genes de citoquinas e historia familiar. En los de tipo no genéticos se encuentran: el tipo de producto utilizado, la intensidad de las primeras infusiones, la edad de la primera infusión, el número y patrón de exposiciones al factor exógeno, el método de infusión, el producto utilizado, la transfusión sanguínea previa al remplazo del factor, las enfermedades febriles concomitantes y las vacunaciones.

Desde el punto de vista de mutaciones asociadas con estos inhibidores, se observan con mayor frecuencia la inversión del intrón 22, aproximadamente en el 50% de los casos; menos frecuentes están la inversión del intrón 1, las grandes deleciones y las mutaciones sin sentido. La historia familiar se ha demostrado que triplica la probabilidad de que aparezcan los inhibidores. En una pequeña investigación controlada realizada en Estados Unidos, donde se estudiaron 78 pacientes afronorteamericanos con igual severidad y patrón de mutaciones, se demostró mayor prevalencia de 2 haplotipos relacionados con el FVIII. Se evidenció que en este grupo de pacientes, los haplotipos predominantes eran diferentes a los encontrados en los enfermos de origen caucásico. Los productos de remplazo utilizados fueron igualmente estudiados y se observó que en ellos predominaban los haplotipos descritos en los pacientes de origen caucásico. Aunque este fue un estudio pequeño, trató de explicar las diferencias encontradas en pacientes de orígenes africanos y caucásicos.

Es importante conocer si se trata de una nueva mutación o es un caso heredado para establecer un pronóstico frente a otros hijos. En los heredados, suele haber casos familiares. Debido a su transmisión por el cromosoma X, en un varón afecto todas sus hijas serán portadoras y no habrá hijos varones enfermos. Las mujeres portadoras tendrán un 50% de hijos varones afectos y un 50% de mujeres portadoras. Los árboles genealógicos pueden ayudar a establecer a las portadoras obligadas. También, se puede hacer un estudio de la actividad del FVIII o FIX en madres de varones enfermos graves, pues suelen estar disminuidos. El estudio genético es complejo, puesto que se han descrito más de 2.500 mutaciones diferentes, pero puede ayudar a confirmar o descartar las posibles portadoras. De forma excepcional, las mujeres pueden tener clínica y niveles bajos del FVIII o FIX, bien por el fenómeno de inactivación al azar de un cromosoma X (fenómeno de Lyon), por ser portadoras de anomalías en ambos genes, tanto de origen paterno como materno, o por enfermedad de Turner. Se puede realizar un diagnóstico prenatal por biopsia de vellosidad coriónica (10-14 semanas de gestación –SG–) o amniocentesis (15-20 SG). Es posible determinar el sexo del feto a las 7 SG por estudio de DNA fetal en sangre materna y evitar exploraciones más invasivas. También, se ha desarrollado el diagnóstico genético pre-implantacional para seleccionar un embrión carente de la mutación antes de su implantación en el útero.

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