Los gangliósidos son
glicoesfingolípidos que son constituyentes normales de las neuronas y membranas
sinápticas. Las anormalidades en el catabolismo de los gangliósidos resultan en
la acumulación de estos en la célula. Los defectos en la degradación pueden
clasificarse en 2 grupos: las gangliosidosis GM1 y gangliosidosis GM2.
Las gangliosidosis GM2
son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios que consisten en varios
subtipos:
- Enfermedad de
Tay-Sachs.
- Enfermedad de
Sandhoff.
- Gangliosidosis GM2 juvenil.
- Gangliosidosis GM2 del
adulto.
La prevalencia
estimada de la enfermedad de Tay-Sachs en la población general es de 1 en
200.000 nacidos vivos. Sin embargo, existe una alta prevalencia entre los judíos
askenazíes, aproximadamente 1 de cada 4.000 nacidos vivos. La enfermedad de
Tay-Sachs o Gangliosidosis GM2, es una enfermedad de herencia genética que
afecta al sistema nervioso central, causada por la ausencia de una enzima
esencial llamada beta-hexosaminidasa. La principal función de esta
enzima que se encuentra en los lisosomas (orgánulos que degradan moléculas
grandes para reciclarlas para la célula) es descomponer los residuos tóxicos
que la actividad cerebral va dejando. Al no realizarse esa tarea de limpieza,
esos residuos se acumulan en forma de gangliósidos, un tipo de esfingolípido
que al acumularse provoca el deterioro del sistema nervioso central (sistema
formado por el encéfalo y la médula espinal), causando un daño irreversible en
las células que deriva en desórdenes neurológicos progresivos. Por tanto un
paciente de Tay-Sachs tiene dos problemas principales: que carece o no produce
la suficiente cantidad de la enzima hexosaminidasa y que poco a poco va
acumulando muchas toxinas del tipo GM2. La hexosaminidasa se crea fuera de la
célula para ser absorbida posteriormente por la célula. Cuando el gen que
desencadena la enfermedad tiene una mutación, la célula no reconoce a la enzima
y los controles de calidad internos de la célula no permiten a la enzima mutada
ser absorbida. El principal trabajo de la hexosaminidasa es descomponer ese
sustrato tóxico en partículas lo suficientemente pequeñas para que la célula
pueda absorberlo y reciclarlo dentro un área de depósito de la célula, el
aparato lisosomal. Pero al acumularse en forma de GM2 adopta una forma
demasiado grande para que la célula pueda absorberlo y descomponerlo dentro del
lisosoma. Conforme las toxinas se van amontonando, las zonas donde se deposita
se empiezan a hinchar y es esa inflamación la que provoca que las células
empiecen a tener fallos y finalmente mueran. Distintos tipos de enzimas y
toxinas se crean en diferentes partes del cuerpo. La hexosaminidasa y los gangliósidos
GM2 se crean en las células cerebrales; esta es la razón por la cual Tay-Sachs
es una condición neurológica.
La enfermedad de
Tay-Sachs está englobada dentro de las Gangliosidosis GM2, que es un
tipo de lipidosis. Se han descrito mutaciones en tres genes distintos que
pueden producir Glangliosidosis GM2: la enfermedad
de Tay-Sachs, la enfermedad de
Sandhoff y la deficiencia del
activador GM2. Estas enfermedades denominadas enfermedades de depósito
lisosomal, pertenecen al grupo de las enfermedades metabólicas
congénitas, de las que se conocen en torno a 70 enfermedades que se caracterizan
por la deficiencia de una enzima vital. No todas estas enfermedades afectan al
cerebro, pero muchas de ellas, como Tay-Sachs y Sandhoff sí lo hacen, al igual
que la enfermedad de Canavan o Gangliosidosis GM1. Algunas otras son la
enfermedad de Gaucher, Niemann-Pick, la enfermedad de Alfa-Manosidosis, o las
Mucopolisacaridosis como la enfermedad de Hunter o el síndrome de Sanfilippo o
numerosas leucodistrofias. La esperanza de vida en estas enfermedades oscila
entre la primera infancia y la adolescencia.
La enfermedad de
Tay-Sachs es un trastorno neurodegenerativo progresivo, de caracter hereditario
con un patrón de herencia autosómica recesiva, lo que significa
que el afectado hereda ambas copias del gen que codifica la hexosaminidasa con
una mutación. Los padres de una persona con la enfermedad son ambos portadores
de una copia de la mutación del gen, pero aunque pueden mostrar niveles más bajos
de producción de hexosaminidasa, no desarrollan la enfermedad ni presentan
síntomas. Una persona puede estar afectada por la enfermedad cuando ambos
padres son portadores de una mutación en el gen HEX-A. Cuando los
dos padres son portadores se pueden dar tres posibilidades:
1. Ninguno
de los padres le pasa el gen mutado al bebé, por lo tanto el bebé será normal.
2. Uno
de los padres pasa la mutación al bebé, pero el otro no. El bebé no tendrá la
enfermedad, pero será portador del gen mutado, al igual que sus padres.
3. Ambos
padres le pasan el gen mutado al bebé. El bebé entonces estará afectado por la
enfermedad y dependiendo de las mutaciones heredadas desarrollará alguna de las
variantes.
Si en una familia
solamente uno de los padres es portador del gen mutado, las posibilidades serán
que sus hijos sean portadores o no de la enfermedad, pero en ningún caso la
desarrollarán.
La variante más
frecuente se inicia en la lactancia. Ocurre una pérdida progresiva de la
función neurológica, y por lo general, es fatal a la edad de 4 o 5 años. Las mutaciones
genéticas que causan la enfermedad son más frecuentes en las personas que
tienen herencia judía asquenazí, que en las que presentan otros antecedentes. El
diagnóstico de la enfermedad de Tay-Sachs debe sospecharse con el inicio de los
síntomas tempranos de la enfermedad, que van desde una respuesta exagerada al sonido,
hasta la aparición de retraso psicomotor y pérdida de capacidades motrices
adquiridas previamente. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se lleva a cabo
mediante la cuantificación de la actividad enzimática de la hexosaminidasa A y test
genético mediante secuenciación del gen HEX-A para determinar la mutación causal.
A pesar de diversos ensayos clínicos desarrollados con algunos fármacos y de
las investigaciones en curso, actualmente no existe ninguna cura para la
enfermedad de Tay-Sachs ni otras enfermedades asociadas. Una cura para Tay-Sachs significaría también
una cura para más de 70 enfermedades de depósito lisosomal así como para otras
condiciones neurológicas tales como el Parkinson, el Alzheimer o la esclerosis
múltiple. Finalmente, la enfermedad de Tay-Sachs debe considerarse como
diagnóstico diferencial de las enfermedades neurológicas infantiles que causen
regresión de los hitos del desarrollo; es importante tener en cuenta la
utilización de pruebas moleculares como parte de los protocolos de diagnóstico de
la enfermedad y el uso de asesoría genética como herramienta para prever
recurrencias familiares de la enfermedad.
La otra enfermedad
conocida también como gangliosidosis GM2 es la enfermedad de Sandhoff,
que comparte el mismo defecto básico: déficit de hexosaminidasa. La diferencia
entre ambas es que mientras la enfermedad de Tay-Sachs está causada por
mutaciones en el gen HEX-A que se localiza en el cromosoma 15, la enfermedad de
Sandhoff está causada por mutaciones en el gen HEX-B que se localiza en
el cromosoma 5 (en concreto en el brazo largo del cromosoma 5: 5q1-13). La
enzima de la enfermedad tiene dos formas o isoenzimas: hexosaminidasa A y hexosaminidasa
B. Ambas están compuestas por subunidades: alfta y beta. En la enfermedad de
Sandhoff se produce una deficiencia de la subunidad beta que causa deficiencia
en ambas isoformas de hexosaminidasa A y B. Como ambas subunidades, alfa y
beta, son necesarias para la función de la hexosaminidasa A, los niños
afectados con la enfermedad de Sandhoff tienen deficiencia de hexosaminidasa A,
además de la deficiencia de hexosaminidasa B causada por la mutación en el gen
HEX-B. Por tanto esta es la gran diferencia con un afectado de Tay-Sachs que sí
tiene hexosaminidasa B.
Una tercera forma de
gangliosidosis GM2 es la causada por deficiencia del activador de GM2 o variante
AB. El defecto genético no se halla en las subunidades alfa o beta
de la hexosaminidasa, si no que se genera en la proteína activadora de
GM2. La actividad de HEX-A y HEX-B es normal, pero en este caso falla la
proteína que debe activar la degradación de los gangliósidos, causada
por una mutación en el gen GM2A localizado también en el cromosoma 5
(5q32-33). Es la forma más rara de todas y solamente se presenta en una
forma clínica similar a la enfermedad de Tay-Sachs infantil precoz.
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