Genética de la Acondroplasia

La acondroplasia (AC) es un síndrome autosómico dominante en el que se presenta una mutación específica en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR3), que se encuentra en el cromosoma 4. Anualmente afecta a uno de cada 26,000 nacimientos. Se caracteriza fenotípicamente por baja estatura, macrocefalia, acortamiento de las extremidades y un racimo de deformidades esqueléticas. En 80% de los pacientes resulta de una manifestación de novo. El riesgo de muerte súbita en recién nacidos heterocigotos con AC se documentó por primera vez hace una década. Se demostró, además, que el riesgo de muerte en los niños con AC puede acercarse a 7.5% en gran parte debido a la compresión de la médula cervical. Las complicaciones más frecuentes de la acondroplasia son las siguientes: Compresión cérvico-medular (que puede manifestarse de dos formas: Compresión cérvico-medular brusca y Compresión cérvico-medular tardía; disfunción respiratoria; manifestaciones neurológicas y obesidad.

El diagnóstico puede realizarse generalmente en base a las características clínicas y a rasgos muy específicos de las radiografías, que incluyen base contraída del cráneo, pelvis de forma cuadrangular con una pequeña incisión sacrociática, pedículos cortos de las vértebras, acortamiento rizomélico (proximal) de los huesos largos, manos en forma de tridente, tronco de longitud normal, radiolucencia femoral proximal, y (en la mitad de la infancia) una forma de v característica de la epífisis femoral distal. Otros desórdenes de enanismo rizomélico como la hipocondroplasia y la displasia tanatofórica son parte de un diagnóstico diferencial, pero la acondroplasia se distingue generalmente de aquéllos porque los cambios en la hipocondroplasia son más ligeros y los cambios en la displasia tanatofórica son mucho más graves e invariablemente mortales. La acondroplasia es un desorden autosomal dominante pero aproximadamente un 75% de los casos presentan mutaciones dominantes nuevas. La acondroplasia está causada por una mutación en el gen que codifica el receptor tipo 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). Los tests moleculares son sencillos ya que virtualmente todas las mutaciones causales ocurren exactamente en el mismo lugar dentro del gen. No hace falta realizar tests moleculares en todos los niños con un diagnóstico clínico de acondroplasia. Sin embargo, los tests FGFR3 deberían realizarse en niños que sean de algún modo atípicos o en circunstancias en que la diferenciación de desórdenes similares, como la hipocondroplasia, no sea segura. Estos niños deberían ser igualmente remitidos a una evaluación en una consulta de consejo genético.

La secuencia de ADN del gen FGFR3 ha revelado que en los individuos acondroplásicos existe una mutación que cambia un aminoácido guanina por otro adenina (en el 98% de los casos) o citocina (en el 2%), en el nucleótido 1138. Ambas mutaciones resultan en la sustitución de una arginina por una glicina en la posición 380 de la proteína, lo cual corresponde a la región transmembranal (RTM) del Receptor 3 del FGF. También se ha observado una rara mutación que da lugar a una sustitución de la glicina 375 por una cisteina. La consecuencia de esta mutación es la inhibición de la diferenciación de los condrocitos y la formación de hueso. Esto da lugar a una formación anormal de la parte interna (endocondral) del hueso, ya que la osificación del perióstio (capa que recubre al hueso) y la zona intramembranosa son normales. Se afecta la formación del cartílago intersticial por lo que los núcleos de crecimiento (fisis) dejan de proliferar. La acondroplasia es un desorden autosomal dominante, pero entre el 75 y 90% de los casos son debidos a nuevas mutaciones de un gen dominante. La tasa de mutación es relativamente elevada y se estima estar entre 1.72 y 5.57x10-5 por gameto y generación. Se considera que la incidencia de esta anomalía oscila entre un caso cada 10.000 o 100.000 habitantes. En España su frecuencia es de un caso cada 40.000 habitantes, aunque esta proporción no se mantiene en las diferentes regiones del País. En familias formadas por progenitores de talla normal, con un hijo acondroplásico, la posibilidad de tener otro hijo con la misma anomalía es la misma que en el resto de la población. La posibilidad de tener un hijo acondroplásico es del 50% si uno de los padres es ya acondroplásico y el otro no; en cambio si ambos padres padecen esta anomalía genética, la probabilidad de tener un hijo afectado es del 75%. En general, las personas no afectadas no presentan riesgo elevado de tener descendientes afectados, pero algunos padres con aspecto normal han tenido dos e incluso tres descendientes con enanismo acondroplásico típico. La explicación radica en una mutación en la línea germinal, es decir, un evento temprano en la vida embrionaria del padre, o de la madre, de aspecto normal cuando sólo existen unos pocos precursores de células germinales. La célula que posee la mutación puede contribuir con numerosas células a la gónada en desarrollo. En estos casos la probabilidad de tener otro hijo afectado puede ser del 50 %.

Aunque la acondroplasia es una alteración puramente esquelética, hay ciertas alteraciones que se presentan con mayor frecuencia en estos niños. Los niños afectados con acondroplasia presentan de forma frecuente retraso motor que se recupera espontáneamente, otitis media serosa, rinitis serosa y doblamiento de las rodillas. En la infancia puede ocurrir una sintomática obstrucción de las vías respiratorias superiores, desarrollo de cifosis toracolumbar, hidrocefalia, compresión del cordón medular, maloclusión dentaria con mordida anterior abierta y obesidad. Algunos casos desarrollan un raquitismo resistente. En ausencia de complicaciones, la persona acondroplásica no presenta discapacidad significativa. No obstante, debido a posibles desviaciones del desarrollo que se pueden experimentar en los niños, es recomendable confiar su cuidado a profesionales sanitarios que conozcan la historia natural de la enfermedad y siempre bajo un enfoque interdisciplinar donde el protagonista sea el niño y la familia. Los niños acondroplásicos muestran un desarrollo muscular adecuado que les permite realizar la mayoría de las actividades de su edad. Sin embargo, la presencia de alteraciones en la alineación de los miembros inferiores (ej. genu varo) puede ocasionar ciertas dificultades funcionales al reducir la base de sustentación del niño y empeorar el equilibrio, dando lugar a una marcha más penosa y con un mayor gasto energético. En adultos, entre 20 y 40 años, la discapacidad habitual es la originada como consecuencia de la presencia de estenosis de canal (pesadez al andar, dolor en la parte baja de la espalda y flojera en las piernas, y parálisis permanente en casos muy avanzados). La presencia de anomalías neurológicas pueden dar lugar a diferentes grados de discapacidad relacionados con la conducta (hidrocefalia), comunicación (sordera), cuidado personal (estenosis de canal lumbar), locomoción (estenosis de agujero magno y de canal lumbar) y destreza (hidrocefalia). Las personas acondroplásicas tienen una esperanza de vida normal.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.