Genética de la Ataxia Telangiectasia (Síndrome de Louis-Barr)

La ataxia-telangiectasia (A-T), también llamada Síndrome de Louis-Barr, es un síndrome de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen ATM, de afectación multisistémica que se caracteriza por ataxia cerebelosa progresiva, apraxia oculomotora, coreoatetosis, telangiectasias cutáneas y oculares, retraso en el crecimiento, inmunodeficiencia variable con susceptibilidad a infecciones, hipersensibilidad a radiaciones ionizantes y predisposición a ciertos tipos de cáncer. Comunicada en todo el mundo, la A-T afecta por igual a ambos sexos, y su incidencia probable es de un caso por cada 100.000 nacidos vivos, sin preferencia por razas o regiones geográficas. La incidencia de portadores (heterocigotos) de mutación en el gen ATM en la población general se estima del 1,4 al 2%. Descrita por primera vez en 1926 por Syllaba y Henner, fue posteriormente denominada Síndrome de Louis Barr, médico que describió la ataxia cerebelosa junto con las telangiectasias en un niño belga.

El primer síntoma que se presenta es generalmente ataxia, un término médico que se usa para describir un modo de andar inestable. Los niños con Ataxia Telangiectasia (A-T) pueden ladearse cuando se paran o se sientan, y balancearse o tambalearse cuando caminan. Esto se debe a anormalidades neurológicas que afectan la parte del encéfalo (cerebelo) que controla el equilibrio. Los primeros síntomas de la enfermedad comienzan a detectarse cuando el niño comienza a caminar, generalmente entre los 12 y los 18 meses de vida. En esta etapa temprana, se piensa a veces de forma incorrecta que los niños tienen parálisis cerebral o trastornos neurológicos indefinidos. El diagnóstico específico puede ser difícil de realizar cuándo la enfermedad aparece por primera vez. Algunas de los síntomas neurológicos posteriores incluyen anormalidades en los movimientos de los ojos, contracciones rápidas alternantes (nistagmo) y dificultad al iniciar movimientos voluntarios apraxia oculomotora. También existe dificultad en el uso de los músculos necesarios para el habla (disartria) y la deglución. La telangiectasia, dilatación de los vasos sanguíneos, generalmente comienza a aparecer entre los 2 y 8 años y se da en la porción blanca del ojo (conjuntiva), aunque también es posible encontrarla en las orejas, cuello y extremidades. Otra característica clínica de esta enfermedad es la mayor susceptibilidad a infecciones que presentan los individuos que la padecen y es debido a las inmunodeficiencias que presentan. Estas afectan sobre todo a los pulmones y senos paranasales, y suelen ser causadas por bacterias o virus. Aunque la mayoría de los pacientes con A-T generan anticuerpos contra antígenos ajenos, algunas de estas respuestas pueden ser insuficientes, particularmente aquellas dirigidas contra polisacáridos bacterianos de la membrana externa. Esto podría estar asociado con niveles anormales de inmunoglobulinas – IgA, ausente en 70% de los pacientes; o IgE, ausente en 80% de los casos. Los pacientes con A-T pueden presentar defectos tanto en el sistema de linfocitos T como en el sistema de linfocitos B. Pueden tener menor cantidad de linfocitos T en sangre y estas anormalidades por lo general se encuentran relacionadas con la presencia de un timo pequeño o inmaduro. Por último, los enfermos que padecen ataxia telangiectasis tienen un mayor riesgo de manifestar determinados tipos de cáncer, particularmente del sistema inmune, como linfoma y leucemia.

Teniendo en cuenta todas éstas características, podemos distinguir dos tipos de ataxia telangiectasia:

Ataxia-Telangiectasia clásica

La ataxia-telangiectasia (A-T) clásica se caracteriza por una progresiva ataxia cerebelosa entre las edades de uno y cuatro años, apraxia oculomotora, dificultad en el habla, coreoatetosis, telangiectasia conjuntiva, infecciones frecuentes, inmunodeficiencia y un mayor riesgo de cáncer, especialmente leucemia y linfoma. Los individuos con A-T son inusualmente sensibles a la radiación ionizante. Otras características incluyen el envejecimiento prematuro, anormalidades endocrinas (como la diabetes mellitus insulino-resistente) y dificultades en el aprendizaje. El síndrome A-T varía poco de una familia a otra en sus últimas etapas, aunque el tiempo de aparición y la velocidad de progresión de los síntomas sí pueden hacerlo. La característica más evidente y preocupante de ésta tipología es la ataxia cerebelosa progresiva. Poco después de empezar a caminar, los niños con A-T comienzan a tambalearse al andar. Aunque el estado neurológico de algunos niños parece mejorar a partir de los 2-4 años, la ataxia comienza a progresar de nuevo; por lo que ésta que parece observarse podría deberse a la rápida capacidad de aprendizaje de los niños pequeños en general. A la edad de diez años, la mayoría de los niños necesitan una silla de ruedas y son dependientes para realizar cualquier tipo de actividad cotidiana como vestirse, comer o lavarse. Las inmunodeficiencias están presentes en el 60-80% de los individuos con A-T clásica. No es progresiva, aunque es variables y no se correlacionan bien con la frecuencia, gravedad o espectro de infecciones. En cuanto a las infecciones, su frecuencia y gravedad se correlaciona más con el estado nutricional general que con el estado inmune. El riesgo de cáncer en estos individuos es del 38%, constituyendo la leucemia y el linfoma el 85% de los tumores malignos. Los niños más pequeños tienden a tener leucemia linfocítica aguda (LLA) y los de mayor edad pueden tener una leucemia más agresiva de células T. Los linfomas son generalmente de células B. En los últimos 20 años, la esperanza de vida de las personas con A-T ha aumentado considerablemente y hoy en día superan los 25 años de edad y algunos de ellos han llegado a los 50.

Ataxia-Telangiectasia no clásica

Los fenotipos distintos a la forma clásica de A-T asociados con homocigosis o heterocigosis compuesta por dos mutaciones deletéreas en ATM son:

·   Atrofia muscular espinal. Este fenotipo también se asocia con niveles reducidos de la proteína ATM.

·    A-T Fresno, un fenotipo que combina características del síndrome de Nijmegen (NBS) y de A-T

·    Distonía progresiva.

·   A-T variantes. A veces los síntomas de individuos con A-T no se encuentran en los criterios de diagnóstico, como por ejemplo, la combinación de ataxia progresiva, ausencia de telangiectasia y concentraciones normales de AF.

La Ataxia–Telangiectasia (AT) se hereda como un trastorno autosómico recesivo. El gen responsable de la AT ha sido identificado y se encuentra en el brazo largo del cromosoma 11 en 11q22-23. Éste controla la producción de una enzima del tipo  forsfatidilinositol-3-kinasa involucrada en respuestas celulares y control de ciclo celular. En 1995 se identificó el gen ATM (gen mutado de la ataxia-telangiectasia) responsable de esta enfermedad en homocigosis. La proteína ATM fosforila un gran número de moléculas diana, incluyendo algunas involucradas en el control del ciclo celular, la reparación de las roturas de ADN de doble cadena y la apoptosis, importantes para mantener la integridad del genoma frente a agentes externos que pueden dañarlo, como las radiaciones ionizantes o el estrés oxidativo. Además, la proteína ATM está implicada en el mantenimiento de la integridad y longitud de los telómeros, que marcan el fin de la capacidad de división celular. En ausencia de la supervisión de la ATM, se puede producir una acumulación de mutaciones que podrían conllevar malignización celular. No obstante, a pesar de la relevante contribución de la ATM a la reparación del ADN, solo el 10% del ADN de doble cadena permanece dañado en las cé lulas A-T tras radiaciones ionizantes, debido al solapamiento funcional con otras proteínas reparadoras. Estas mutaciones ocurren predominantemente en los genes responsables de generar inmunoglobulinas, los receptores celulares de linfocitos T (cromosomas 7 y 14), células endoteliales y en las células de Purkinje en el sistema nervioso central (SNC). Los individuos heterocigotos no presentan un riesgo mayor que el resto de la población de desarrollar problemas manifestaciones neurológicas, pero su probabilidad de sufrir cáncer (especialmente de mama) se aumenta hasta cuatro veces. Se han observado mutaciones en ATM en muchas células tumorales y germinales en varias formas de leucemia y linfoma, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia de células T prolinfocítica (T-PLL). El riesgo de cáncer probablemente depende de múltiples factores incluyendo el tipo de tumor, la edad de aparición del cáncer, y si el heterocigoto es portador de una mutación sin sentido o una mutación truncada. El diagnóstico prenatal en embarazadas con un 25% de riesgo de que su hijo padezca la enfermedad, es posible mediante el análisis del ADN extraído de células fetales obtenidas por amniocentesis, realizado entre las 15-18 semanas de gestación o mediante el muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) entre las 10-12 semanas. Los dos alelos causantes de enfermedades en la familia deben ser identificados previamente antes de realizar la prueba prenatal. En este caso también sería posible realizar un diagnóstico genético preimplantatorio (DGP).

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