Factores de Riesgo Genéticos de la Enfermedad de Parkinson Familiar

La enfermedad de Parkinson (EP) idiopática es la segunda causa más común de enfermedad neurodegenerativa después de la Enfermedad de Alzheimer. Se manifiesta clínicamente por temblor, lentitud en la ejecución del movimiento (bradicinesia) y rigidez. Su sustrato neuropatológico es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra. la EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la Enfermedad de Alzheimer. La incidencia estimada se sitúa entre 16-19/100.000 habitantes año, de acuerdo a los datos recogidos de estudios con similares características metodológicas. En la mayoría de los estudios, el pico de incidencia se sitúa entre los 70-79 años y la media de edad de inicio de los síntomas entre 60-65 años. La prevalencia ajustada por edad se incrementa sustancialmente con la edad, pasando de 60/100.000 habitantes en el rango de 65 a 69 años, a 350/100.000 habitantes entre los 85 y los 89 años. Se estima que el riesgo de padecer la enfermedad es de un 2% para los varones y 1,3% para las mujeres. El predominio de varones afectos ha sido reproducido en varios estudios, pero no se conoce la causa de este hecho. Respecto a los factores involucrados en la variabilidad geográfica, son igualmente desconocidos, aunque la influencia ambiental es una explicación sugerida, siendo las cifras de prevalencia más bajas para China, Japón y África. En Europa, la prevalencia es similar en cada uno de los paises. De igual manera el sustrato genético de forma concomitante podría intervenir, tal y como se observa en estudios de prevalencia de la enfermedad en población Norteamericana según etnias, siendo superior en Hispanos y Afro-americanos que en Norteamericanos.  Actualmente conocemos que, en la mayoría de los casos, se trata de una enfermedad compleja con una influencia dual en su etiopatogenia, tanto de factores ambientales como genéticos, pero desconocemos los mecanismos exactos que subyacen.

Desde hace tiempo se han propuesto una serie de factores tanto infecciosos (encefalitis letárgica) como ambientales (tabaco, agentes químicos, etc) que podrían estar involucrados en el desarrollo de EP. Sin ambargo, estos factores por sí sólo no explican el desarrollo de EP en la mayoría de los pacientes. Las primeras teorías sobre la etiología de la EP se sustentaban en un origen genético. El primer estudio genético fue llevado a cabo por Mjönes en Suecia en 1949, que revisó una serie de familias con múltiples afectos de EP y concluyó que el patrón de herencia en éstas era (autosómico dominante), con una penetrancia del 60%. A pesar de varios problemas de índole metodológico, este estudio sentó las bases del concepto moderno de genética de la EP. Entre 1982 y 1984, varios autores publicaron estudios en la misma línea que Mjönes. Con los métodos estadísticos multivariantes, se ha podido constatar que la presencia de historia familiar supone un factor de riesgo fuertemente positivo para padecer la enfermedad, cifrándose entre un 13 y un 27.5% el porcentaje de pacientes que poseen un familiar de primer o segundo grado afecto de la enfermedad. Se estima que el riesgo acumulativo excede al 50% para los hijos de padres afectos. Otros estudios que lo avalan se han realizado en Italia (OR 7.1-14.6). Es comúnmente conocido que existen enfermedades que no se heredan de manera simple por un único gen, existiendo un cierto grado de predisposición hereditaria, que muestra una elevada incidencia entre familiares o individuos afectos respecto a la población general. Su aplicabilidad al estudio de enfermedades con patrones de herencia complejos parte de la pregunta: ¿qué fracción de la variación interindividual es debida a una diferencia genética entre los individuos?. Esta fracción fue denominada por Falconer “grado de determinación genética”. La aplicación práctica sería el Consejo Genético que según la ley española debe realizarse en el contexto de una consulta dirigida por profesionales.

En el caso de formas monogénicas de la EP, existen hasta la fecha, doce formas familiares atribuidas a diferentes genes (aunque no todos los genes causantes on conocidos de momento) que pasamos a resumir:

PARK1. Mutaciones en este gen originan una EP sin rasgos clínicos que puedan diferenciarlos de casos esporádicos, con la salvedad de una edad de inicio algo más joven. Algunos pacientes desarrollan deterioro cognitivo y disfunción autonómica, aunque no son rasgos diferenciadores. En los hallazgos necrópsicos aparecen las características típicas descritas. Tiene un patrón de herencia autosómico dominante.

PARKIN (también llamado PARK2). Tiene una herencia de tipo autosómico recesivo. Se han descrito más de 100 mutaciones, que incluyen delecciones, inserciones y mutaciones puntuales. Las manifestaciones clínicas en estos pacientes acontecen precozmente, en torno a los 20 años de edad, aunque se han descrito casos de inicio a los 6 años y posterior a los 40 años. El curso evolutivo de la enfermedad es lento e insidioso, con buena respuesta al tratamiento con L-dopa, aunque con frecuentes discinesias asociadas. Los hallazgos patológicos en necropsias muestran pérdida de neuronas en la substantia nigra con ausencia de CL. En cambio, las formas heterozigotas que han sido sometidos a estudios post-mortem, sí han mostrado cuerpos de Lewy. Las mutaciones del gen PARKIN constituían en un principio aproximadamente un 49% del total de casos familiares de inicio precoz y un 18% de los esporádicos de inicio precoz. Hoy en día sabemos que esa cifra es inferior, siendo de un 13-15.4% (formas homozigotas) de los casos familiares y un 8,3% de los esporádicos, según estudios recientes. El papel de las mutaciones heterozigotas en este gen como factores de riesgo para la EP todavía no está claro, dados los resultados contradictorios. Algunos autores consideran que juegan un papel en la edad de inicio de la enfermedad.

PARK 3 fue descrito en familias alemanas y danesas con diagnóstico de EP, en las que se halló un ligamiento al cromosoma 2p13. Sin embargo, el gen responsable no se conoce en el momento actual. Estudios de haplotipos confieren una penetrancia de hasta un 40% para ese gen.

PARK 5. Se describió inicialmente una mutación missense (I93M) en dos familias alemanas en el gen que codifica la ubiquitina carboxiterminal hidrolasa L1 (UCHL1, 4p14). Se trata de un gen candidato que participa en la vía de degradación proteica a través de la ruta de la ubiquitinización. Desde el punto de vista clínico, tiene un curso clínico similar a las formas esporádicas, incluyendo una buena respuesta a L-dopa. La mutación provoca una reducción de la actividad enzimática de la proteína de un 50%. No se han encontrado otras familias con esta mutación, aunque sí se ha descrito un polimorfismo (S18Y) que se relaciona de forma inversa con la EP de una forma dosis-dependiente.

PARK 6. Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. se encontraron dos mutaciones diferentes en homozigosidad que afectaban a PTEN-induced putative kinase 1, o PINK 1 kinasa (PINK 1, 1p35-36). Los estudios efectuados a pacientes con esta mutación han mostrado un número no desdeñable de portadores de mutaciones heterozigotas. Aunque este fenómeno ha sido descrito en controles sanos, los estudios realizados posteriormente apuntan a que los heterocigotos para PINK1 podrían corresponder a formas fenotípicas de lenta progresión. Es más, estudios de neuroimagen funcional han revelado un hipometabolismo de la dopamina en estos individuos.

El gen responsable del PARK 7, es el DJ-1,donde se han hallado una deleccion en el exon 5 o mutaciones puntuales P166L.

PARK 8. Se constató que se debe a mutaciones en el gen que codifica la leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2, 12q12), también llamada "dardarina"Se han descrito siete mutaciones (K1114K; I1122V; R1441C; R1441G; Y1699C; I2020T y G2019S) en las que se ha demostrado segregación del gen causal, pero existen más de 20 mutaciones puntuales descritas en casos únicos y que todavía no se conoce su patogenicidad. El término “dardarina” es de origen vasco y hace referencia a un temblor prominente como manifestación clínica principal de una familia vasca donde se describió inicialmente la mutación. La enfermedad se hereda de forma autosómico dominante, con un amplio rango de edad de inicio (34-73 años), así como una lenta progresión. Desde un punto de vista epidemiológico, se trata probablemente de uno de los genes más importantes, ya que su mutación más frecuente G2019S se ha descrito en un 41% en el Norte de Africa, y en un 2.1-11% de familias europeas, con un gradiente Norte-Sur. Además, se ha encontrado en un 2-8% de esporádicos con un inicio tardío. Se cree que aunque no siempre se asocie a EP familiar es posible que exista un efecto fundador ancestral común. La penetrancia de estas mutaciones es edad-dependiente y se sitúa como media en torno al 66%, (17% para la edad de 50 años y 85% para los 70 años).

PARK 9 corresponde a un Parkinson de inicio muy precoz con espasticidad. Se ha mapeado la región 1p36.

Tanto PARK 10 (1p32) como PARK 11 (2q36) fueron encontrados en una búsqueda genómica en pares de hermanos con EP.

El PARK 12 se considera al ligamiento de algunas familias descritas en el PARK 11 al cromosoma Xq21.

El PARK 13 es el último descrito. Mediante una aproximación a genes candidatos realizaron un screening de la mutación del gen Omi/HtrA2 (2p12) en 518 pacientes

alemanes con EP. Identificaron en cuatro de ellos una nueva mutación en heterocigosidad G399S mutation, que no aparece en controles sanos.

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