Día Mundial del ADN 2017

Con motivo del Día Mundial del ADN, la Asociación Española de Genética Humana, organizan y una conferencia denominada “Genética y Salud Mental” que se celebrará con motivo del Día Mundial del ADN  y será impartida por el Dr. Antonio Souviron Rodríguez y el  Dr. Óscar Lamas Longarela. El acto estará presidido por el Dr. Juan José Sánchez Luque, Presidente del Illmo. Colegio Oficial de Médicos de Málaga y Da. Concha Cuevas González, Presidenta de la Federación Andaluza de Familiares y Personas con Enfermedad Mental. Esta conferencia sobre genética humana es un intento de acercamiento entre la comunidad científica y  la población en general, con la finalidad de difundir los avances y conocimientos que se producen en este sector, y hacer accesible el conocimiento y el estudio de la relación entre la herencia biológica y la enfermedad mental. La enfermedad es consecuencia de la interacción entre la constitución y el medio, ya que lo que se hereda no es la enfermedad mental, sino la disposición a padecerla. 

Las cinco enfermedades mentales que se presentan con mayor frecuencia, tienen en algo en común: se trata de la misma raíz u origen genético. Este hallazgo, publicado en la revista científica The Lancet, es el primero que pone al mismo nivel a unas enfermedades que antes se consideraban muy diferentes y abre la puerta a nuevas alternativas para tratarlas y prevenirlas. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la depresión clínica comparten algo más que estar en la categoría de enfermedades mentales. Tradicionalmente consideradas condiciones diferentes, estos desórdenes comparten un mismo origen genético. Las investigaciones llevadas a cabo en estos últimos años,  abren la puerta para una nueva manera de entender las enfermedades mentales y abordar su tratamiento, no como una condición independiente sino interrelacionada. Sigmund Freud tenía razón cuando definió a la esquizofrenia como un conjunto de enfermedades.  Todo parece indicar que en el ámbito de las enfermedades mentales, todo está conectado. 

Factores de Riesgo Genéticos de la Enfermedad de Parkinson Familiar

La enfermedad de Parkinson (EP) idiopática es la segunda causa más común de enfermedad neurodegenerativa después de la Enfermedad de Alzheimer. Se manifiesta clínicamente por temblor, lentitud en la ejecución del movimiento (bradicinesia) y rigidez. Su sustrato neuropatológico es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra. la EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la Enfermedad de Alzheimer. La incidencia estimada se sitúa entre 16-19/100.000 habitantes año, de acuerdo a los datos recogidos de estudios con similares características metodológicas. En la mayoría de los estudios, el pico de incidencia se sitúa entre los 70-79 años y la media de edad de inicio de los síntomas entre 60-65 años. La prevalencia ajustada por edad se incrementa sustancialmente con la edad, pasando de 60/100.000 habitantes en el rango de 65 a 69 años, a 350/100.000 habitantes entre los 85 y los 89 años. Se estima que el riesgo de padecer la enfermedad es de un 2% para los varones y 1,3% para las mujeres. El predominio de varones afectos ha sido reproducido en varios estudios, pero no se conoce la causa de este hecho. Respecto a los factores involucrados en la variabilidad geográfica, son igualmente desconocidos, aunque la influencia ambiental es una explicación sugerida, siendo las cifras de prevalencia más bajas para China, Japón y África. En Europa, la prevalencia es similar en cada uno de los paises. De igual manera el sustrato genético de forma concomitante podría intervenir, tal y como se observa en estudios de prevalencia de la enfermedad en población Norteamericana según etnias, siendo superior en Hispanos y Afro-americanos que en Norteamericanos.  Actualmente conocemos que, en la mayoría de los casos, se trata de una enfermedad compleja con una influencia dual en su etiopatogenia, tanto de factores ambientales como genéticos, pero desconocemos los mecanismos exactos que subyacen.

Desde hace tiempo se han propuesto una serie de factores tanto infecciosos (encefalitis letárgica) como ambientales (tabaco, agentes químicos, etc) que podrían estar involucrados en el desarrollo de EP. Sin ambargo, estos factores por sí sólo no explican el desarrollo de EP en la mayoría de los pacientes. Las primeras teorías sobre la etiología de la EP se sustentaban en un origen genético. El primer estudio genético fue llevado a cabo por Mjönes en Suecia en 1949, que revisó una serie de familias con múltiples afectos de EP y concluyó que el patrón de herencia en éstas era (autosómico dominante), con una penetrancia del 60%. A pesar de varios problemas de índole metodológico, este estudio sentó las bases del concepto moderno de genética de la EP. Entre 1982 y 1984, varios autores publicaron estudios en la misma línea que Mjönes. Con los métodos estadísticos multivariantes, se ha podido constatar que la presencia de historia familiar supone un factor de riesgo fuertemente positivo para padecer la enfermedad, cifrándose entre un 13 y un 27.5% el porcentaje de pacientes que poseen un familiar de primer o segundo grado afecto de la enfermedad. Se estima que el riesgo acumulativo excede al 50% para los hijos de padres afectos. Otros estudios que lo avalan se han realizado en Italia (OR 7.1-14.6). Es comúnmente conocido que existen enfermedades que no se heredan de manera simple por un único gen, existiendo un cierto grado de predisposición hereditaria, que muestra una elevada incidencia entre familiares o individuos afectos respecto a la población general. Su aplicabilidad al estudio de enfermedades con patrones de herencia complejos parte de la pregunta: ¿qué fracción de la variación interindividual es debida a una diferencia genética entre los individuos?. Esta fracción fue denominada por Falconer “grado de determinación genética”. La aplicación práctica sería el Consejo Genético que según la ley española debe realizarse en el contexto de una consulta dirigida por profesionales.

En el caso de formas monogénicas de la EP, existen hasta la fecha, doce formas familiares atribuidas a diferentes genes (aunque no todos los genes causantes on conocidos de momento) que pasamos a resumir:

PARK1. Mutaciones en este gen originan una EP sin rasgos clínicos que puedan diferenciarlos de casos esporádicos, con la salvedad de una edad de inicio algo más joven. Algunos pacientes desarrollan deterioro cognitivo y disfunción autonómica, aunque no son rasgos diferenciadores. En los hallazgos necrópsicos aparecen las características típicas descritas. Tiene un patrón de herencia autosómico dominante.

PARKIN (también llamado PARK2). Tiene una herencia de tipo autosómico recesivo. Se han descrito más de 100 mutaciones, que incluyen delecciones, inserciones y mutaciones puntuales. Las manifestaciones clínicas en estos pacientes acontecen precozmente, en torno a los 20 años de edad, aunque se han descrito casos de inicio a los 6 años y posterior a los 40 años. El curso evolutivo de la enfermedad es lento e insidioso, con buena respuesta al tratamiento con L-dopa, aunque con frecuentes discinesias asociadas. Los hallazgos patológicos en necropsias muestran pérdida de neuronas en la substantia nigra con ausencia de CL. En cambio, las formas heterozigotas que han sido sometidos a estudios post-mortem, sí han mostrado cuerpos de Lewy. Las mutaciones del gen PARKIN constituían en un principio aproximadamente un 49% del total de casos familiares de inicio precoz y un 18% de los esporádicos de inicio precoz. Hoy en día sabemos que esa cifra es inferior, siendo de un 13-15.4% (formas homozigotas) de los casos familiares y un 8,3% de los esporádicos, según estudios recientes. El papel de las mutaciones heterozigotas en este gen como factores de riesgo para la EP todavía no está claro, dados los resultados contradictorios. Algunos autores consideran que juegan un papel en la edad de inicio de la enfermedad.

PARK 3 fue descrito en familias alemanas y danesas con diagnóstico de EP, en las que se halló un ligamiento al cromosoma 2p13. Sin embargo, el gen responsable no se conoce en el momento actual. Estudios de haplotipos confieren una penetrancia de hasta un 40% para ese gen.

PARK 5. Se describió inicialmente una mutación missense (I93M) en dos familias alemanas en el gen que codifica la ubiquitina carboxiterminal hidrolasa L1 (UCHL1, 4p14). Se trata de un gen candidato que participa en la vía de degradación proteica a través de la ruta de la ubiquitinización. Desde el punto de vista clínico, tiene un curso clínico similar a las formas esporádicas, incluyendo una buena respuesta a L-dopa. La mutación provoca una reducción de la actividad enzimática de la proteína de un 50%. No se han encontrado otras familias con esta mutación, aunque sí se ha descrito un polimorfismo (S18Y) que se relaciona de forma inversa con la EP de una forma dosis-dependiente.

PARK 6. Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. se encontraron dos mutaciones diferentes en homozigosidad que afectaban a PTEN-induced putative kinase 1, o PINK 1 kinasa (PINK 1, 1p35-36). Los estudios efectuados a pacientes con esta mutación han mostrado un número no desdeñable de portadores de mutaciones heterozigotas. Aunque este fenómeno ha sido descrito en controles sanos, los estudios realizados posteriormente apuntan a que los heterocigotos para PINK1 podrían corresponder a formas fenotípicas de lenta progresión. Es más, estudios de neuroimagen funcional han revelado un hipometabolismo de la dopamina en estos individuos.

El gen responsable del PARK 7, es el DJ-1,donde se han hallado una deleccion en el exon 5 o mutaciones puntuales P166L.

PARK 8. Se constató que se debe a mutaciones en el gen que codifica la leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2, 12q12), también llamada "dardarina"Se han descrito siete mutaciones (K1114K; I1122V; R1441C; R1441G; Y1699C; I2020T y G2019S) en las que se ha demostrado segregación del gen causal, pero existen más de 20 mutaciones puntuales descritas en casos únicos y que todavía no se conoce su patogenicidad. El término “dardarina” es de origen vasco y hace referencia a un temblor prominente como manifestación clínica principal de una familia vasca donde se describió inicialmente la mutación. La enfermedad se hereda de forma autosómico dominante, con un amplio rango de edad de inicio (34-73 años), así como una lenta progresión. Desde un punto de vista epidemiológico, se trata probablemente de uno de los genes más importantes, ya que su mutación más frecuente G2019S se ha descrito en un 41% en el Norte de Africa, y en un 2.1-11% de familias europeas, con un gradiente Norte-Sur. Además, se ha encontrado en un 2-8% de esporádicos con un inicio tardío. Se cree que aunque no siempre se asocie a EP familiar es posible que exista un efecto fundador ancestral común. La penetrancia de estas mutaciones es edad-dependiente y se sitúa como media en torno al 66%, (17% para la edad de 50 años y 85% para los 70 años).

PARK 9 corresponde a un Parkinson de inicio muy precoz con espasticidad. Se ha mapeado la región 1p36.

Tanto PARK 10 (1p32) como PARK 11 (2q36) fueron encontrados en una búsqueda genómica en pares de hermanos con EP.

El PARK 12 se considera al ligamiento de algunas familias descritas en el PARK 11 al cromosoma Xq21.

El PARK 13 es el último descrito. Mediante una aproximación a genes candidatos realizaron un screening de la mutación del gen Omi/HtrA2 (2p12) en 518 pacientes

alemanes con EP. Identificaron en cuatro de ellos una nueva mutación en heterocigosidad G399S mutation, que no aparece en controles sanos.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.

Factores de Riesgo Genéticos en la Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental (70 al 75% de los casos), seguida por la demencia vascular y la demencia mixta. La EA constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas, afecta a unos 500.000 españoles y es previsible el aumento de su prevalencia debido al constante envejecimiento de la población. Como es bien sabido, el factor de riesgo más importante para sufrir la enfermedad es la edad. La Alzheimer’s Disease International calcula que entre los años 2000 y 2025 la cifra de enfermos pasará de 18 a 34 millones en todo el mundo. La prevalencia y seguramente también la incidencia experimentan un crecimiento exponencial entre los 65 y 90 años, aproximadamente cada lustro la tasa se dobla, y a partir de esta última edad el aumento no es tan manifiesto. La prevalencia, incluidos los casos de demencia leve en el grupo de 65-70 años, sería del 5%. La EA se manifiesta por una demencia de instauración lentamente progresiva en la que la pérdida de memoria es el síntoma inicial y en el curso evolutivo será el más descollante. Ya desde el inicio la memoria reciente se afecta más que la remota. Paulatinamente se alteran otras funciones cognitivas –funciones nerviosas superiores– y sobreviene apraxia primeramente constructiva, luego ideomotriz e ideatoria, afasia nominal y posteriormente afasia sensorial, discalculia, disgrafía e incapacidad para el pensamiento abstracto. En fases más avanzadas aparecen otros trastornos, como la pérdida del juicio crítico, entre otros. Finalmente el enfermo pierde su autonomía para las actividades más elementales de la vida diaria y es dependiente de otra persona. Casi desde el inicio aparece desorientación espacio-temporal, que en gran parte obedece a la pérdida de memoria. La enfermedad conduce, en general, al fallecimiento al cabo de 9 a 12 años, en función de la rapidez evolutiva de cada caso y de los cuidados generales de la fase terminal. En la fase avanzada de la enfermedad el paciente está prácticamente mudo, no comprende ninguna orden y pierde sus capacidades motrices (hasta entonces mantiene una buena motilidad voluntaria, sin claros trastornos de la marcha). Asimismo es incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más elementales.

Hay dos grupos dentro de esta enfermedad:

1)  Formas familiares de herencia autosómica dominante. Tienen una penetrancia variable con la edad y son minoritarias (10%). En el diagnóstico son decisivos los hallazgos histopatológicos. Dos son signos estructurales; las placas neuriticas y los ovillos neurofibrilares, mientras que el tercero es la acumulación del péptido β-amiloide, es histoquímico. Las placas neuroticas contienen predominantemente β-amiloide, procedente de la ruptura de la proteína precursora de amiloide (PPA) y también IgG, apolipoproteína E, PPA, proteínas del complemento y glucosaminoglucanos. En condiciones normales, la PPA es escindida en la región central del β-amiloide, de forma que no puede acumularse. Por otra parte, los ovillos neurofibrilares están constituidos por filamentos intermedios de la proteína τ (tau) anormalmente fosforilada, asociados con los microtúbulos.

Hasta la fecha se han identificado 3 genes relacionados con la forma familiar del Alzheimer:

•      Gen de la PPA: localizado en el cromosoma 21 (21q22). Los pacientes de Alzheimer con alteraciones en este gen son menos del 1% del total.
•    Gen de la presenilina 1 (PS1): localizado en el cromosoma 14. Sus mutaciones provocan un aumento del péptido β-amiloide y están presentes en el 5-10% de los pacientes.
•      Gen de la presenilina 2 (PS2): localizado en el cromosoma 1 (1q13). Ambos cofifican proteínas de membrana muy parecidas y sus sitios de mutación también lo son. Presentes en el 2-3% de los pacientes.

En la actualidad se considera que las alteraciones en 3 estos genes son la principal causa de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar debido a una cascada patológica. El metabolismo alterado de la proteína PPA y de las presinilinas 1 y 2 provocarían un aumento en la síntesis y deposición de β-amiloide que a su vez darían lugar a la formación de placas amiloideas y ovillos neurofibrilares que desembocan en la muerte neuronal. Esta teoría está también sustentada por que los pacientes de EA familiar presentan un elevado número de placas β-amiloide que aparecen antes de que se manifiesten los síntomas. Los pacientes con Síndrome de Down suelen desarrollar EA debido a que presentan una copia extra del gen de la PPA (situado en el cromosoma 21).

2)  Formas esporádicas: con un factor genético predisponente y mayoritario (80-90%). Los síntomas empiezan a manifestarse alrededor de los 60 años. La mayoría de los pacientes no muestran signos de herencia, pero se ha detectado un gen de susceptibilidad que incrementa el riesgo de comienzo temprano. Se trata del gen de la Apolipoproteína E (APOE), localizado en el cromosoma 19. Presenta varios alelos: E2, E3 y E4. El alelo E3 es el más frecuente entre la población general. Los alelos E4 aumentan el riesgo (están presentes en el 40-50% de los pacientes) mientras que los E2 lo disminuyen mediante la inhibición de la formación de los ovillos neurofibrilares.   

Los investigadores han observado que los genotipos ApoE3/E4 y ApoE4/E4 (ya que todos tenemos dos copias de cada gen) están presentes en el 65% de los enfermos esporádicos de EA y se ha demostrado un valor predictivo para dichos genotipos del 99,5%. Sin embargo, hay que destacar que el genotipado de ApoE por sí solo, sin ir acompañado de pruebas complementarias no proporciona resultados diagnósticos concluyentes, y además, la ausencia del alelo ApoE4 no significa que el individuo no pueda desarrollar la enfermedad.

Finalmente, hay que indicar que en los últimos años se han identificado otros factores genéticos de riesgo de desarrollo del Alzheimer: la cistatina C parece que desempeña un papel inicial en la acumulación local de β-amiloide; la butirilcolinesterasa, que se cree que está implicada en la transformación de la forma inicialmente benigna de β-amiloide a la forma neurotóxica; y por último, la catepsina D, de la que se cree que puede generar fragmentos de β-amiloide a partir de PPA.

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Genética de las Enfermedades Mentales: Depresión

La depresión es un trastorno mental frecuente, que se caracteriza por la presencia de tristeza, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o falta de autoestima, trastornos del sueño o del apetito, sensación de cansancio y falta de concentración. La depresión puede llegar a hacerse crónica o recurrente y dificultar sensiblemente el desempeño en el trabajo o la escuela y la capacidad para afrontar la vida diaria. En su forma más grave, puede conducir al suicidio. Si es leve, se puede tratar sin necesidad de medicamentos, pero cuando tiene carácter moderado o grave se pueden necesitar medicamentos y psicoterapia profesional. La depresión es un trastorno que se puede diagnosticar de forma fiable y que puede ser tratado por no especialistas en el ámbito de la atención primaria.

La depresión puede aparecer en cualquier época de la vida, siendo más frecuente entre los 18 y 44 años de edad y con una edad media de inicio de alrededor de 27 años. La incidencia de este trastorno en la población es de 10 nuevos casos por cada 1000 individuos a lo largo de un año. Los estudios epidemiológicos ponen de manifiesto, con algunas excepciones, que en las mujeres la prevalencia, incidencia y riesgo mórbido por el trastorno depresivo son dos veces mayores que en los hombres. De esta manera, la prevalencia del trastorno en muestras de población general varía en un rango del 2,6% al 5,5% en los hombres y del 6,0% al 11,8% en las mujeres. Otros estudios que contemplan fenotipos más amplios de depresión muestran prevalencias mucho más elevadas, con un rango de variación que va desde un 10-12% en hombres hasta un 20-25% en mujeres.

La depresión, al igual que la mayoría de enfermedades que afectan al ser humano, tiene un componente genético y un componente ambiental. Esta enfermedad no sigue un patrón clásico de herencia mendeliana, sino que se considera que sigue un modelo de umbral de susceptibilidad. Este modelo explica que hay una variable que es “susceptibilidad para desarrollar la enfermedad” y que ésta se reparte de forma continua en la población, de manera que solo los individuos que superen un determinado umbral de esta variable manifestarán el trastorno. Neurotrasmisores y hormonas como la serotonina, la dopamina y la norepinefrina están vinculadas con la depresión, ya que problemas como una capacidad baja para producirlas hace que las personas estén predispuestas a tomarse peor algunas situaciones. Dos estudios independientes de investigadores de la Universidad de Washington (EEUU) y del King’s College de Londres (Reino Unido) identificaron una región del cromosoma 3 que contiene hasta 90 genes relacionados con la depresión severa. Por otro lado, un estudio en el que se secuenció parcialmente el genoma de 5303 mujeres chinas con depresión clínica hecho por un consorcio científico internacional halló dos genes en el cromosoma 10 implicados en el desarrollo de la depresión: SIRT1 y LHPP. El gen SIRT1 (sirtuina) está implicado en la generación de mitocondrias (orgánulos que dan energía a la célula), lo que sugiere que las mitocondrias podrían estar implicadas en este trastorno mental. Se ha visto que los pacientes con depresión tienen más ADN mitocondrial. El gen LHPP (fosfolisina fosfohistidina), en cambio, es un gran desconocido. Sin embargo, según estos estudios, los genes no tienen la última palabra a la hora de determinar si una persona va a sufrir o no depresión, el ambiente es también un factor importante y un entorno favorable puede anular la predisposición escrita en el ADN. Del mismo modo, también es posible tener depresión en ausencia de una predisposición genética si se está en un entorno desfavorable (monótono, estresante…).

La depresión mayor, junto con episodios maníacos y trastornos psicóticos son los principales trastornos mentales asociados a suicidio e intento suicidio. Síntomas independientes como ansiedad, agitación, alteración del sueño y trastornos psicosomáticos, así como los cambios de carácter y la labilidad afectiva e irritabilidad son menos habituales. El riesgo aumenta cuando los trastornos del estado de ánimo (como la depresión) se asocian con el abuso de sustancias, alcoholismo y/o existen antecedentes de conductas agresivas. Un análisis, realizado por científicos de la University of Western Ontario, del tejido cerebral de personas depresivas que se suicidaron, en comparación con el tejido de personas que murieron repentinamente, como de ataques al corazón u otras causas, señala que el genoma de los suicidas se había modificado químicamente siguiendo un proceso normalmente relacionado con la regulación celular denominado regulación epigenética. El ADN de los seres humanos codifica aproximadamente 40.000 genes y estos genes son los mismos en todas las células de nuestro cuerpo. La única razón por la que una célula de la piel se convierte en una célula de la piel en lugar de en una célula del corazón (por poner un ejemplo) es que sólo una parte de esos 40.000 genes se expresan, mientras el resto son paralizados por el proceso epigenético de la metilación del ADN. Los científicos descubrieron que la tasa de metilación en los cerebros de los suicidas era diez veces mayor que la de los cerebros del otro grupo de fallecidos. El gen que había sido “detenido” en las personas depresivas analizadas era el receptor de uno de los neurotrasmisores que juega un importante papel en la regulación del comportamiento. Según los investigadores, esto demuestra que los factores genéticos y ambientales interactúan para producir modificaciones específicas en los circuitos del cerebro y que dichas modificaciones perduran en el tiempo. 

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Aspectos genéticos del Trastorno del Espectro Autista (TEA)

En el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM, según sus siglas en inglés) se incluye por primera vez la categoría "trastornos del espectro autista" en la edición de 2013 (DSM-5). En la edición de 1994 (DSM-IV) se usaba la categoría de trastorno generalizado del desarrollo, que incluía 5 subcategorías: el autismo, el síndrome de Asperger, el síndrome de Rett, el trastorno desintegrativo infantil y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS, en inglés).

En el DSM-5, como queda dicho, el término "trastorno generalizado del desarrollo" se sustituye por el de "trastornos del espectro autista", sin subcategorías (queriendo así reflejar el consenso científico de que síndromes anteriormente considerados como subtipos son en realidad manifestaciones diversas de un mismo trastorno), y se excluyen de él el síndrome de Rett y el trastorno desintegrativo de la infancia. En la actualidad, se acepta que existen diferentes “tipos” de autismo y que varían de forma considerable en su severidad. Un sólido cuerpo de evidencia puntualiza que los factores genéticos juegan un papel primario en la etiología de los TEA. Sin embargo, las causas de este comportamiento diferencial, puede ser el resultado de complejas combinaciones de influencias genéticas y ambientales, esto es, una mezcla de la naturaleza y la crianza (del inglés "nature and nurture").

Según el DSM-5, el autismo se caracteriza por retraso o alteraciones del funcionamiento antes de los tres años de edad en una o más de las siguientes esferas: interacción social y comunicación; patrones de comportamiento, intereses y actividades restringidos, repetitivos y estereotipados.

Características

1.   Déficit en la reciprocidad socio – emocional, que oscilan desde un acercamiento social inadecuado y errores en el toma y daca de una conversación; un nivel reducido de compartir intereses, emociones o afectos; fracaso para iniciar o responder a las interacciones sociales.

2.   Déficit en las conductas de comunicación no verbal empleados para la interacción.

3.  Déficit en el desarrollo, mantenimiento y comprensión de las relaciones; que abarcan; por ejemplo, desde las dificultades para ajustar su conducta para adaptarse a varios contextos sociales; dificultades para compartir el juego imaginativo o para hacer amigos, hasta la ausencia de interés por los iguales.

La gravedad está basada en las deficiencias en la comunicación social y en los patrones de conducta restrictivos o repetitivos. Existen diversas teorías sobre qué causa el  trastorno del espectro autista entre las que hay que indicar factores ambientales, la edad de los padres en el momento de la gestación, etc. pero en este blog nos centramos en las posibles causas de origen genético.

El autismo al parecer es mayoritariamente genético en su origen y la mayoría de los niños con autismo heredan el desorden de sus padres. Lo que se sabe del Autismo, desde el punto de vista genético, es poco: Es un desorden genético, heredado de los padres; Se encuentra ligado a más de un gen mutado (Poligénica); Es afectado por factores ambientales (Epigénicos); Carece de datos genealógicos, ya que muchas mutaciones aparecen de novo, es decir, las mutaciones se originan en el paciente autista; Se presenta con mayor frecuencia en el género masculino; Está asociado con el Complejo Mayor De Histocompatibilidad Tipo DR4; Existen antecedentes familiares asociados con alergias, asma, diabetes, artritis, colitis, enfermedad celiaca, tiroiditis y otras enfermedades autoinmunes; Y en la actualidad se empiezan a asociar varios Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP) con la aparición del trastorno del espectro autista.

Los Polimorfismos de nucleótido único, frecuentemente llamados SNPs, son el tipo más común de variación genética entre las personas. Cada SNP representa una diferencia en un solo bloque de construcción de ADN, llamado nucleótido. Por ejemplo, un SNP puede reemplazar el nucleótido citosina (C) con la timina nucleótido (T) en un determinado tramo de ADN. Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP y sí una mutación puntual. Los SNPs normalmente se producen durante todo el ADN de una persona. Se producen una vez cada 300 nucleótidos en promedio, lo que significa que hay aproximadamente 10 millones de SNPs en el genoma humano. Por lo general, estas variaciones se encuentran en el ADN, entre los genes. Pueden actuar como marcadores biológicos, ayudando a los científicos a localizar genes asociados con enfermedades. Cuando los SNPs se producen dentro de un gen o de una región reguladora  cerca de un gen, pueden desempeñar un papel más directo en la enfermedad, al afectar la función del gen. Entre los SNP’s relacionados con el Autismo se han detectado entre otros los siguientes:

• MTHFr- Metileno Tetrahidrofolato Reductasa
• COMT- Catecolamina O- Metiltransferasa
• MTRR/MTR- Metionina Sintasa y Metionina Sintasa   Reductasa
• GST P1 y M1 Nulas - Glutatión S- Transferasa
• GLAST y GLT-1 – Transporte de Glutamato
• GABRB3- Receptor GABA
• OXTR – Receptor de Oxitocina
• UBE3A Mutante (ubiquitina ligasa)
• CPOX – Corproporfirina Oxidasa
• PON1 – Paroxonasa
• Met tirosina kinasa receptor

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Enfermedades Mentales y Genética: Esquizofrenia

La esquizofrenia es un diagnóstico psiquiátrico que se utiliza para personas con un grupo de trastornos mentales crónicos y graves, caracterizado a menudo por conductas que resultan anómalas para la comunidad, falta de percepción de la realidad, alteraciones en la percepción o en la expresión de la alteración de la realidad. La esquizofrenia causa además un cambio mantenido en varios aspectos del funcionamiento psíquico del individuo, principalmente de la conciencia de realidad, y una desorganización neuropsicológica más o menos compleja, en especial de las funciones ejecutivas, que lleva a una dificultad para mantener conductas motivadas y dirigidas a metas, y una significativa disfunción social. Entre los síntomas frecuentes están las creencias falsas, un pensamiento poco definido o confuso, alucinaciones auditivas, reducción de las actividades de relación y de la expresión de emociones, e inactividad.

Antecedentes familiares.

La prevalencia de la esquizofrenia se incrementa al 10 % en los parientes de primer grado de sujetos con esquizofrenia, índice aún más alto en familias con varios miembros que presentan la enfermedad. La incidencia de la esquizofrenia aumenta cuando la consanguinidad es más estrecha. Hay evidencia de que la heredabilidad de la esquizofrenia es aproximadamente del 80 %. Se ha propuesto que en la descendencia de dos esquizofrénicos, un tercio serían esquizofrénicos, otro tercio 'excéntricos' y solo un tercio 'normales' (UCM). 

Aspectos Genéticos

En la actualidad se han identificado casi 600 genes cuya actividad estaba mal regulada en las neuronas aisladas de los pacientes esquizofrénicos. Aun así, la investigación actual estima que el ambiente juega un considerable rol en la expresión de los genes involucrados en el trastorno. Esto es, poseer una carga genética importante no significa que la condición vaya a desarrollarse necesariamente. La mejor prueba de ello son las tasas de concordancia genética, es decir, la proporción de parejas de gemelos en que ambos tienen la condición, que se han estimado en alrededor de un 48% para gemelos monocigóticos y un 4% para gemelos dicigóticos. Esto es, en el 48% de las parejas de gemelos monocigóticos los dos coinciden en el diagnóstico. Esto indica la alta heredabilidad de la esquizofrenia, pero también muestra la enorme influencia del ambiente, ya que el resto de las parejas gemelas solo tienen a un miembro con la condición, a pesar de que los gemelos monocigóticos comparten la casi totalidad de sus genes.

Entre los genes involucrados, se ha notado la ausencia de CACNA1B y DOC2A en pacientes con esquizofrenia, que son genes que codifican proteínas de señalización mediados por calcio en la excitación de neuronas. Otros dos genes, RET y RIT2, que se hallan implicados en la formación del tubo neural, presentan variantes específicas en pacientes con esquizofrenia. Existe evidencia sustancial, aunque no incontrovertible, de que el gen de la Neurregulina 1 (NRG1), en el brazo largo del cromosoma 8, estaría implicado en la susceptibilidad a la esquizofrenia.

Estudios de ligamiento y de asociación del genoma han relacionado múltiples genes con una mayor susceptibilidad de padecer esquizofrenia, como es el caso de Neurorregulina 1, cuya región 5’ parece ser la más consistentemente asociada con la enfermedad. Se trata de una proteína transmembrana que puede dar lugar a cortes proteolíticos, liberando fragmentos extracelulares, intracelulares, receptores transmembrana o proteínas señalizadoras unidas a membrana. Señaliza vía ErbB y regula receptores NMDA a través de PSD-95, estando implicada en la diferenciación neuronal y la migración, por lo que parece jugar un importante papel en el desarrollo del sistema nervioso. No obstante, su papel funcional en la esquizofrenia aún no está claro, aunque se postula que podría actuar bloqueando los receptores NMDA, de acuerdo con la hipótesis glutamatérgica.

La Disbindina (proteína de unión a distrobrevina I) también ha sido identificada como un gen asociado a la esquizofrenia. Se trata de una proteína muy abundante y ampliamente distribuida en el cerebro, principalmente en el hipocampo. Se ha observado que en cerebros post-mortem de pacientes esquizofrénicos se encuentran bajos niveles de disbindina, posiblemente por la presencia de polimorfismos que alteren su expresión.

También se ha relacionado con esquizofrenia la presencia de alteraciones en el Activador D-Aminoácido Oxidasa (DAOA), el cual está implicado en la oxidación de la D-Serina que puede actuar como coagonista de los receptores de NMDA, pudiendo ser consistente con la hipótesis glutamatérgica. Se ha hallado una fuerte asociación genética entre el cromosoma 22 y la esquizofrenia, concretamente se han encontrado delecciones de 1.5 a 3 Mb en el gen VCFS. Aproximadamente un 20-30% de los pacientes con esquizofrenia presentan esta alteración. No obstante, el gen del cromosoma 22 que más atención ha recibido es el que codifica para la Catecol-O-metiltransferasa (COMT), en el que se han hallado mutaciones puntuales y delecciones.

Otro posible gen implicado es DISC1. Se han encontrado traslocaciones de este gen principalmente relacionadas con trastornos afectivos y trastornos esquizofrénicos. También se ha relacionado la presencia de un polimorfismo de este gen (S704C) que se ha relacionado con una función hipocampal alterada y trastornos cognitivos y de la memoria. Se trata de una proteína que interacciona con múltiples dianas implicadas en distintas funciones celulares, como la migración neuronal, la función sináptica, la extensión de las neuritas y la interacción con microtúbulos y proteínas del citoesqueleto, y factores de transcripción de factores de iniciación de la traducción del DNA, de modo que, de manera indirecta, DISC1 podría controlar todas estas funciones celulares.

En un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado 13 nuevos loci que podrían suponer un factor de riesgo para padecer esquizofrenia. En estos loci se encontró una elevada presencia de SNPs (Single Nucleotide Polymorfism) en los genes que codifican las subunidades de los canales de calcio tipo L CACNA1C (Cavα1c ), CACNB2 (Cavβ2)y en los genes ACTR1A (α-centractina), CNNM2 (transportador de cationes divalentes), TNNC1 (troponina C), CALHM1, CALHM2 y CALHM3 (Genes moduladores de la homeostasis del calcio). También se encontraron gran cantidad de SNPs asociados a la región del MHC, concretamente en DRB9 y en la región intergénica DRA-DRB5, así como en regiones del genoma que codifican lincRNAs (Long intergenic non-coding RNAs) los cuales se sospecha que actúan como reguladores de la epigenética y del desarrollo.

Resulta destacable el hallazgo de SNPs en regiones hipersensibles a la acción de la DNAsa I, los cuales tienen un papel como marcadores para la apertura de la cromatina, regulando por tanto la expresión génica de determinadas regiones del genoma. No obstante, en este estudio, la región rica en SNPs más asociada con la esquizofrenia fue la encontrada a 39 kb upstream del gen miR137. Dicho SNPs podría controlar la transcripción del gen, alterando su actividad. También se ha encontrado alta presencia de SNPs en el cromosoma 2 concretamente en C2orf69, C2orf47 y TYW5 y en otras 5 regiones como el locus del MHC (cromosoma 6) AS3MT-CNNM2-NT5C2 (cromosoma10), MAD1L1 (cromosoma 7), RP11-586K2.1 y TCF4 (cromosoma 18) y NLGN4X y MECP2 (cromosoma X).

Un hecho destacable es la aparente asociación entre los genes que predisponen a la esquizofrenia y a los trastornos bipolares, incluyendo varios genes candidatos prometedores como el gen G72/G30. Además de las evidencias genéticas, para Nil Kaymaz y Jim van Os el inicio de ambas tiene lugar entre la adolescencia y la edad adulta joven, con un inicio más temprano en los hombres, incidencias y prevalencias parecidas, factores de riesgo similares, estudios de neuroimagen que revelan cambios parecidos y algunas similitudes en los cuadros clínicos apoyan la interrelación de estas dos enfermedades, poniendo en crítica la clásica división entre esquizofrenia y bipolaridad o entre trastornos psicóticos afectivos y no afectivos en los manuales de diagnóstico DSM y el CIE.

Por otro lado, la esquizofrenia y el trastorno bipolar son indudablemente enfermedades heterogéneas, hecho planteado originalmente desde Kraepelin y reflejan ser la influencia de numerosos factores ambientales y genéticos. Por ejemplo, la posibilidad de padecer de esquizofrenia no aumenta si un familiar en primer grado es diagnosticado de enfermedad bipolar, como tampoco aumenta la posibilidad de tener una enfermedad bipolar si un familiar padece de esquizofrenia. Es probable que los trastornos esquizoafectivos, que poseen una sintomatología tanto esquizofrénica como afectiva en distintas proporciones, tengan en algunos casos una base genética. Sin embargo, los estudios de ligamiento de estos trastornos no han producido resultados concluyentes debido a la implicación de muchos genes con efectos pequeños. Estos resultados ponen de manifiesto algunas de las dificultades de estudiar enfermedades tan complejas.

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