Enfermedades Mentales y Genética: Esquizofrenia

La esquizofrenia es un diagnóstico psiquiátrico que se utiliza para personas con un grupo de trastornos mentales crónicos y graves, caracterizado a menudo por conductas que resultan anómalas para la comunidad, falta de percepción de la realidad, alteraciones en la percepción o en la expresión de la alteración de la realidad. La esquizofrenia causa además un cambio mantenido en varios aspectos del funcionamiento psíquico del individuo, principalmente de la conciencia de realidad, y una desorganización neuropsicológica más o menos compleja, en especial de las funciones ejecutivas, que lleva a una dificultad para mantener conductas motivadas y dirigidas a metas, y una significativa disfunción social. Entre los síntomas frecuentes están las creencias falsas, un pensamiento poco definido o confuso, alucinaciones auditivas, reducción de las actividades de relación y de la expresión de emociones, e inactividad.

Antecedentes familiares.

La prevalencia de la esquizofrenia se incrementa al 10 % en los parientes de primer grado de sujetos con esquizofrenia, índice aún más alto en familias con varios miembros que presentan la enfermedad. La incidencia de la esquizofrenia aumenta cuando la consanguinidad es más estrecha. Hay evidencia de que la heredabilidad de la esquizofrenia es aproximadamente del 80 %. Se ha propuesto que en la descendencia de dos esquizofrénicos, un tercio serían esquizofrénicos, otro tercio 'excéntricos' y solo un tercio 'normales' (UCM). 

Aspectos Genéticos

En la actualidad se han identificado casi 600 genes cuya actividad estaba mal regulada en las neuronas aisladas de los pacientes esquizofrénicos. Aun así, la investigación actual estima que el ambiente juega un considerable rol en la expresión de los genes involucrados en el trastorno. Esto es, poseer una carga genética importante no significa que la condición vaya a desarrollarse necesariamente. La mejor prueba de ello son las tasas de concordancia genética, es decir, la proporción de parejas de gemelos en que ambos tienen la condición, que se han estimado en alrededor de un 48% para gemelos monocigóticos y un 4% para gemelos dicigóticos. Esto es, en el 48% de las parejas de gemelos monocigóticos los dos coinciden en el diagnóstico. Esto indica la alta heredabilidad de la esquizofrenia, pero también muestra la enorme influencia del ambiente, ya que el resto de las parejas gemelas solo tienen a un miembro con la condición, a pesar de que los gemelos monocigóticos comparten la casi totalidad de sus genes.

Entre los genes involucrados, se ha notado la ausencia de CACNA1B y DOC2A en pacientes con esquizofrenia, que son genes que codifican proteínas de señalización mediados por calcio en la excitación de neuronas. Otros dos genes, RET y RIT2, que se hallan implicados en la formación del tubo neural, presentan variantes específicas en pacientes con esquizofrenia. Existe evidencia sustancial, aunque no incontrovertible, de que el gen de la Neurregulina 1 (NRG1), en el brazo largo del cromosoma 8, estaría implicado en la susceptibilidad a la esquizofrenia.

Estudios de ligamiento y de asociación del genoma han relacionado múltiples genes con una mayor susceptibilidad de padecer esquizofrenia, como es el caso de Neurorregulina 1, cuya región 5’ parece ser la más consistentemente asociada con la enfermedad. Se trata de una proteína transmembrana que puede dar lugar a cortes proteolíticos, liberando fragmentos extracelulares, intracelulares, receptores transmembrana o proteínas señalizadoras unidas a membrana. Señaliza vía ErbB y regula receptores NMDA a través de PSD-95, estando implicada en la diferenciación neuronal y la migración, por lo que parece jugar un importante papel en el desarrollo del sistema nervioso. No obstante, su papel funcional en la esquizofrenia aún no está claro, aunque se postula que podría actuar bloqueando los receptores NMDA, de acuerdo con la hipótesis glutamatérgica.

La Disbindina (proteína de unión a distrobrevina I) también ha sido identificada como un gen asociado a la esquizofrenia. Se trata de una proteína muy abundante y ampliamente distribuida en el cerebro, principalmente en el hipocampo. Se ha observado que en cerebros post-mortem de pacientes esquizofrénicos se encuentran bajos niveles de disbindina, posiblemente por la presencia de polimorfismos que alteren su expresión.

También se ha relacionado con esquizofrenia la presencia de alteraciones en el Activador D-Aminoácido Oxidasa (DAOA), el cual está implicado en la oxidación de la D-Serina que puede actuar como coagonista de los receptores de NMDA, pudiendo ser consistente con la hipótesis glutamatérgica. Se ha hallado una fuerte asociación genética entre el cromosoma 22 y la esquizofrenia, concretamente se han encontrado delecciones de 1.5 a 3 Mb en el gen VCFS. Aproximadamente un 20-30% de los pacientes con esquizofrenia presentan esta alteración. No obstante, el gen del cromosoma 22 que más atención ha recibido es el que codifica para la Catecol-O-metiltransferasa (COMT), en el que se han hallado mutaciones puntuales y delecciones.

Otro posible gen implicado es DISC1. Se han encontrado traslocaciones de este gen principalmente relacionadas con trastornos afectivos y trastornos esquizofrénicos. También se ha relacionado la presencia de un polimorfismo de este gen (S704C) que se ha relacionado con una función hipocampal alterada y trastornos cognitivos y de la memoria. Se trata de una proteína que interacciona con múltiples dianas implicadas en distintas funciones celulares, como la migración neuronal, la función sináptica, la extensión de las neuritas y la interacción con microtúbulos y proteínas del citoesqueleto, y factores de transcripción de factores de iniciación de la traducción del DNA, de modo que, de manera indirecta, DISC1 podría controlar todas estas funciones celulares.

En un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado 13 nuevos loci que podrían suponer un factor de riesgo para padecer esquizofrenia. En estos loci se encontró una elevada presencia de SNPs (Single Nucleotide Polymorfism) en los genes que codifican las subunidades de los canales de calcio tipo L CACNA1C (Cavα1c ), CACNB2 (Cavβ2)y en los genes ACTR1A (α-centractina), CNNM2 (transportador de cationes divalentes), TNNC1 (troponina C), CALHM1, CALHM2 y CALHM3 (Genes moduladores de la homeostasis del calcio). También se encontraron gran cantidad de SNPs asociados a la región del MHC, concretamente en DRB9 y en la región intergénica DRA-DRB5, así como en regiones del genoma que codifican lincRNAs (Long intergenic non-coding RNAs) los cuales se sospecha que actúan como reguladores de la epigenética y del desarrollo.

Resulta destacable el hallazgo de SNPs en regiones hipersensibles a la acción de la DNAsa I, los cuales tienen un papel como marcadores para la apertura de la cromatina, regulando por tanto la expresión génica de determinadas regiones del genoma. No obstante, en este estudio, la región rica en SNPs más asociada con la esquizofrenia fue la encontrada a 39 kb upstream del gen miR137. Dicho SNPs podría controlar la transcripción del gen, alterando su actividad. También se ha encontrado alta presencia de SNPs en el cromosoma 2 concretamente en C2orf69, C2orf47 y TYW5 y en otras 5 regiones como el locus del MHC (cromosoma 6) AS3MT-CNNM2-NT5C2 (cromosoma10), MAD1L1 (cromosoma 7), RP11-586K2.1 y TCF4 (cromosoma 18) y NLGN4X y MECP2 (cromosoma X).

Un hecho destacable es la aparente asociación entre los genes que predisponen a la esquizofrenia y a los trastornos bipolares, incluyendo varios genes candidatos prometedores como el gen G72/G30. Además de las evidencias genéticas, para Nil Kaymaz y Jim van Os el inicio de ambas tiene lugar entre la adolescencia y la edad adulta joven, con un inicio más temprano en los hombres, incidencias y prevalencias parecidas, factores de riesgo similares, estudios de neuroimagen que revelan cambios parecidos y algunas similitudes en los cuadros clínicos apoyan la interrelación de estas dos enfermedades, poniendo en crítica la clásica división entre esquizofrenia y bipolaridad o entre trastornos psicóticos afectivos y no afectivos en los manuales de diagnóstico DSM y el CIE.

Por otro lado, la esquizofrenia y el trastorno bipolar son indudablemente enfermedades heterogéneas, hecho planteado originalmente desde Kraepelin y reflejan ser la influencia de numerosos factores ambientales y genéticos. Por ejemplo, la posibilidad de padecer de esquizofrenia no aumenta si un familiar en primer grado es diagnosticado de enfermedad bipolar, como tampoco aumenta la posibilidad de tener una enfermedad bipolar si un familiar padece de esquizofrenia. Es probable que los trastornos esquizoafectivos, que poseen una sintomatología tanto esquizofrénica como afectiva en distintas proporciones, tengan en algunos casos una base genética. Sin embargo, los estudios de ligamiento de estos trastornos no han producido resultados concluyentes debido a la implicación de muchos genes con efectos pequeños. Estos resultados ponen de manifiesto algunas de las dificultades de estudiar enfermedades tan complejas.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga, España) en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.