Distrofias musculares asociadas a distrofina: Duchenne y Becker

Las distrofinopatías son trastornos neuromusculares causados por mutaciones en el gen de la distrofina o DMD. El espectro clínico incluye las formas clásicas y graves como la distrofia muscular de Duchenne (DMD; MIM 310200), la forma de inicio más tardío como es la distrofia muscular de Becker (BMD; MIM 300376) y las variantes más leves como son el síndrome de mialgias-calambres y la hiperckemia. El gen de la distrofina fue uno de los primeros en aislarse en 1987 merced a la estrategia de la clonación posicional. La genética molecular del gen DMD se resume en los siguientes puntos: 1) localización en Xp21.2; 2) un tamaño de 2,3 Mb, con un total de 79 exones y 13,9 kb de ORF o pauta de lectura; 3) se expresa en músculo esquelético y cardíaco y, también en tejido nervioso, retina y otros tejidos aunque en menor medida; 4) se regula de un modo complejo teniendo secuencias promotoras específicas de tejido cerebral, muscular, célula de Purkinje, retina y otros; 5) en el 65 por cien de los casos la mutación es una deleción de tamaño variable, mientras que en un 5 por cien la mutación es una duplicación y en el resto de pacientes la patología molecular es una mutación puntual; 6) la variabilidad clínica, especialmente la relativa a la forma Duchenne versus la forma Becker, se explica mayoritariamente por la hipótesis de la ruptura (DMD) o no (DMB) de la pauta de lectura del gen delecionado. Estas mutaciones son responsables de  hasta el 98% de todos los casos de DMD / BMD.

Debido a que el gen DMD se encuentra en el brazo corto del cromosoma X estas enfermedades se heredan con carácter recesivo ligado al X. La DMD tiene una de las tasas de mutación más altas conocidas en el hombre: 1 mutación cada 10.000 gametos por generación. En un tercio de los pacientes no hay historia familiar previa, considerándose, pues, que la enfermedad se produce por una mutación de novo, bien en la madre, bien en uno de los abuelos maternos. Generalmente, la debilidad muscular se inicia entre los dos y tres años de edad aunque su aparición puede retrasarse. El niño tiene dificultad para correr, saltar, subir escaleras e incorporarse del suelo. Presenta una marcha patosa, lordosis lumbar e hipertrofia de las pantorrillas. La debilidad muscular afecta selectivamente a la musculatura proximal empezando por los miembros inferiores. El músculo cardíaco también está afectado y se ha descrito retraso mental en algunos pacientes. Los niños necesitan silla de ruedas antes de los 12 años y fallecen hacia el final de la segunda década o principio de le tercera de la vida. La BMD manifiesta un cuadro clínico similar pero con un curso natural mucho más leve, aunque variable, con un inicio más tardío, debilidad menos marcada y progresión más lenta. Estos pacientes típicamente mantienen la deambulación más allá de los 16 años y suelen sobrevivir después de los 30 años.

En esta enfermedad el consejo genético es una herramienta fundamental para el manejo clínico de los pacientes y de sus familiares, especialmente de las mujeres -madres y hermanas- por el carácter de enfermedad muy grave con transmisión ligada al X. Las mujeres con hijos enfermos y antecedentes familiares son portadoras obligadas y su riesgo de transmisión de la enfermedad a los hijos varones y del rasgo de portadora a las hijas es del 50 por cien. Por el contrario, en el caso cada vez más frecuente de los casos aislados sin antecedentes en la familia, la madre del enfermo tiene un riesgo a priori de que sea portadora de un tercio. En este contexto clínico y genealógico, el diagnóstico molecular de los pacientes y de las mujeres de su familia se convierte en una técnica básica para establecer si son o no portadoras. Además, el diagnóstico prenatal es una herramienta de primer orden en el consejo genético que se ofrece a las familias. El análisis molecular se realiza, fundamentalmente, buscando deleciones del gen DMD mediante técnicas de transferencia de Southern y de PCR múltiple. Estas deleciones son las responsables de hasta un 98% de los casos de DMD y BMD.

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