La enfermedad de
Alzheimer (EA) es la demencia más común en EE.UU. y en Europa Occidental (70 al
75% de los casos), seguida por la demencia vascular y la demencia mixta. La EA
constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades
desarrolladas, afecta a unos 500.000 españoles y es previsible el aumento de su
prevalencia debido al constante envejecimiento de la población. Como es bien
sabido, el factor de riesgo más importante para sufrir la enfermedad es la
edad. La Alzheimer’s Disease International calcula que entre los años 2000 y 2025
la cifra de enfermos pasará de 18 a 34 millones en todo el mundo. La
prevalencia y seguramente también la incidencia experimentan un crecimiento
exponencial entre los 65 y 90 años, aproximadamente cada lustro la tasa se
dobla, y a partir de esta última edad el aumento no es tan manifiesto. La
prevalencia, incluidos los casos de demencia leve en el grupo de 65-70 años, sería
del 5%. La EA se manifiesta por una demencia de instauración lentamente
progresiva en la que la pérdida de memoria es el síntoma inicial y en el curso
evolutivo será el más descollante. Ya desde el inicio la memoria reciente se
afecta más que la remota. Paulatinamente se alteran otras funciones cognitivas –funciones
nerviosas superiores– y sobreviene apraxia primeramente constructiva, luego
ideomotriz e ideatoria, afasia nominal y posteriormente afasia sensorial,
discalculia, disgrafía e incapacidad para el pensamiento abstracto. En fases más
avanzadas aparecen otros trastornos, como la pérdida del juicio crítico, entre
otros. Finalmente el enfermo pierde su autonomía para
las actividades más elementales de la vida diaria y es dependiente de otra
persona. Casi desde el inicio aparece desorientación espacio-temporal, que en
gran parte obedece a la pérdida de memoria. La enfermedad conduce, en general, al
fallecimiento al cabo de 9 a 12 años, en función de la rapidez evolutiva de
cada caso y de los cuidados generales de la fase terminal. En la fase avanzada
de la enfermedad el paciente está prácticamente mudo, no comprende ninguna
orden y pierde sus capacidades motrices (hasta entonces mantiene una buena
motilidad voluntaria, sin claros trastornos de la marcha). Asimismo es incapaz
de controlar sus funciones fisiológicas más elementales.
Hay dos grupos dentro de
esta enfermedad:
1) Formas familiares de
herencia autosómica dominante. Tienen una penetrancia variable con la edad y son
minoritarias (10%). En el diagnóstico son decisivos los hallazgos
histopatológicos. Dos son signos estructurales; las placas neuriticas y los
ovillos neurofibrilares, mientras que el tercero es la acumulación del péptido
β-amiloide, es histoquímico. Las placas neuroticas contienen predominantemente
β-amiloide, procedente de la ruptura de la proteína
precursora de amiloide (PPA) y también IgG, apolipoproteína E, PPA,
proteínas del complemento y glucosaminoglucanos. En condiciones normales, la
PPA es escindida en la región central del β-amiloide, de forma que no puede
acumularse. Por otra parte, los ovillos neurofibrilares están constituidos por
filamentos intermedios de la proteína τ (tau) anormalmente fosforilada,
asociados con los microtúbulos.
Hasta la fecha se han identificado 3 genes relacionados
con la forma familiar del Alzheimer:
- Gen de la PPA: localizado en el cromosoma 21 (21q22). Los pacientes de Alzheimer con alteraciones en este gen son menos del 1% del total.
- Gen de la presenilina 1 (PS1): localizado en el cromosoma 14. Sus mutaciones provocan un aumento del péptido β-amiloide y están presentes en el 5-10% de los pacientes.
- Gen de la presenilina 2 (PS2): localizado en el cromosoma 1 (1q13). Ambos cofifican proteínas de membrana muy parecidas y sus sitios de mutación también lo son. Presentes en el 2-3% de los pacientes.
En la actualidad se considera que las alteraciones en 3 estos
genes son la principal causa de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar
debido a una cascada patológica. El metabolismo alterado de la proteína PPA y
de las presinilinas 1 y 2 provocarían un aumento en la síntesis y deposición de
β-amiloide que a su vez darían lugar a la formación de placas amiloideas y
ovillos neurofibrilares que desembocan en la muerte neuronal. Esta teoría está
también sustentada por que los pacientes de EA familiar presentan un elevado
número de placas β-amiloide que aparecen antes de que se manifiesten los
síntomas. Los pacientes con Síndrome de Down suelen desarrollar EA debido a que
presentan una copia extra del gen de la PPA (situado en el cromosoma 21).
2) Formas esporádicas: con
un factor genético predisponente y mayoritario (80-90%). Los síntomas empiezan
a manifestarse alrededor de los 60 años. La mayoría de los pacientes no
muestran signos de herencia, pero se ha detectado un gen de susceptibilidad que
incrementa el riesgo de comienzo temprano. Se trata del gen de la
Apolipoproteína E (APOE), localizado en el cromosoma 19. Presenta varios
alelos: E2, E3 y E4. El alelo E3 es el más frecuente entre la población
general. Los alelos E4 aumentan el riesgo (están presentes en el 40-50% de los
pacientes) mientras que los E2 lo disminuyen mediante la inhibición de la
formación de los ovillos neurofibrilares.
Los investigadores han observado que los
genotipos ApoE3/E4 y ApoE4/E4 (ya que todos tenemos dos copias de cada gen)
están presentes en el 65% de los enfermos esporádicos de EA y se ha demostrado
un valor predictivo para dichos genotipos del 99,5%. Sin embargo, hay que
destacar que el genotipado de ApoE por sí solo, sin ir acompañado de pruebas
complementarias no proporciona resultados diagnósticos concluyentes, y además,
la ausencia del alelo ApoE4 no significa que el individuo no pueda desarrollar
la enfermedad.
Finalmente, hay que indicar que en los últimos años se
han identificado otros factores genéticos de riesgo de desarrollo del
Alzheimer: la cistatina C parece que
desempeña un papel inicial en la acumulación local de β-amiloide; la butirilcolinesterasa, que se cree que
está implicada en la transformación de la forma inicialmente benigna de
β-amiloide a la forma neurotóxica; y por último, la catepsina D, de la que se cree que puede generar fragmentos de
β-amiloide a partir de PPA.
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