Consejo Genético en Neurofibromatosis

Las neurofibromatosis constituyen un grupo de trastornos hereditarios de transmisión autosómica dominante, cuya expresividad varía y, con frecuencia, en el 50% de los casos no hay antecedentes familiares de la enfermedad, lo que representa que aparece como el resultado de una mutación espontánea. El gen involucrado en la NF1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 17, exactamente en la banda q11.2; este gen secreta una proteína conocida como neurofibromina la cual tiene como función inhibir el crecimiento celular anormal. Dicho gen contiene aproximadamente 50 exones, lo que explica la gran variabilidad de penetración de la enfermedad, y la gran variabilidad de sus características clínicas puede ser explicada por las numerosas mutaciones detectadas. Por otro lado, el responsable en la NF2 se ubica en el brazo largo del cromosoma 22, aunque no se sabe aún en cual de sus bandas. Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las neurofibromatosis ocurren en ambos sexos y en todos los grupos étnicos.

Se han descrito al menos 8 formas de esta entidad nosológica, pero la más frecuente es la neurofibromatosis tipo I (NF1) o enfermedad de Von Recklinghausen, que constituye el 80-85% de los casos con una prevalencia de 1 caso por cada 3.000 nacimientos. En julio de 1987, el "National institut of health concensus development conference on neurofibromatosis" estableció una nueva clasificación de las neurofibromatosis mayores, que las dividió en dos tipos: la NEUROFIBROMATOSIS TIPO I (NF1) denominada, como se citaba anteriormente, enfermedad cutánea de Von Recklinghausen o neurofibromatosis periférica, y la NEUROFIBROMATOSIS TIPO II (NF2) antes conocida como neurofibromatosis acústica bilateral o neurofibromatosis central.

En esta misma conferencia de julio de 1987, se determinaron los siguientes criterios diagnósticos de las neurofibromatosis:

• Manchas "café con leche"

• Neurofibromas

• Pecas axilares (signo de Crowe) y/o inguinales

• Glioma del nervio óptico

• Hamartomas del iris (nódulos de Lisch)

• Lesión Ósea

• Familiar del primer grado con NF1

Dos o más de cualquiera de estos criterios son suficientes para diagnosticar una NF1. La NF2 es una enfermedad muy rara con una prevalencia de 1:50.000. La Neurofibromatosis Tipo 2 (NF2), es un Síndrome Hereditario que predispone a padecer la presentación progresiva de múltiples tumores, especialmente Schwannomas y meningiomas. Principalmente localizados en los nervios craneales y espinales, pueden acompañarse de otras presentaciones a nivel cerebral, espinal, dermatológico y oftalmológico. Durante muchos años se confundió con la NF tipo 1, por compartir similares manifestaciones y el mismo patrón de transmisión, autosómico dominante.

Sin embargo fue en 1992 cuando se descubrió que la NF2 está causada por la anomalía de un gen en el cromosoma 22, que transcribe para una proteína llamada "Merlin", que actúa como supresora de tumores.  La edad de presentación suele ser entre la segunda y tercera década de vida. La pérdida de audición en la adolescencia suele ser el primer síntoma para el diagnóstico, debido al Neurinoma del acústico, presente en más del 90% de los pacientes de NF2. Debido a los múltiples tumores que van creciendo en el Sistema Nervioso Central y a la complejidad de su tratamiento cuando éste es posible (cirugía o radiación), van apareciendo nuevas complicaciones como, sordera, parálisis facial, pérdida de visión, pérdida de sensibilidad, problemas motores, pérdida del equilibrio y alteración de la imagen entre otras, con su consecuente impacto psicosocial. Se calcula que el 50% de pacientes son de novo, primer caso conocido en la familia, y una tercera parte mosaicos, mutación presente solo en un porcentaje de las células del individuo, por tanto con una presentación fenotípica atípica.

La confirmación a través del estudio genético ayuda a evitar complicaciones, mejorar el control de la enfermedad y poder llevar a cabo una planificación familiar. Es decir que, una vez identificamos la mutación en el individuo afecto, podemos confirmar la presencia o no de dicha mutación en el resto de familiares. Además, el test diagnóstico prenatal o pre-implantacional son actualmente posibles. La NF1 y 2 siguen aumentado la morbilidad y disminuyendo la calidad de vida de los afectados. Una corta edad de presentación y mayor número de meningiomas son algunos de los criterios que pueden orientar para un peor pronóstico. La relación genotipo-fenotipo, nuevos fármacos o la aportación de la radioterapia, son algunos de los campos que están siendo investigados.

La neurofibromatosis no tiene un tratamiento específico. Habitualmente, el tratamiento está dirigido a la prevención y manejo de las complicaciones. Los neurofibromas faciales se pueden extirpar con un objetivo estético, y cuando afectan a la cavidad bucodentaria, se deberá realizar su exéresis si producen alteraciones de su función normal. Cuando se trata de neurofibromas solitarios o poco numerosos, el tratamiento de elección es la cirugía. En cambio, cuando los neurofibromas son numerosos y producen deformidades, la ayuda psicológica desarrolla un papel importante para mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Para tratar algunos de los síntomas asociados a la neurofibromatosis se propuso como tratamiento el Ketotifeno (bloqueador de mastocitos que produce su despigmentación). Ricardi demostró en un estudio a doble ciego que el ketotifeno a dosis de 2 a 4 miligramos diarios tiene una acción beneficiosa en los síntomas asociados a los neurofibromas (prurito, dolor y debilidad muscular). Nakayama y cols. proponen el uso de interferón gamma en aquellos pacientes con enfermedad de Von Recklinghausen casos en los que los neurofibromas son intratables o inoperables. En cuanto al pronóstico, estas lesiones pueden sufrir una degeneración sarcomatosa hacia neurofibrosarcoma o schwannoma maligno, en el 8-15% de los casos. La degeneración maligna suele seguir a un tratamiento crónico o a una extirpación quirúrgica incompleta.

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