Consejo Genético en Metabolopatías: Porfirias

Las porfirias son un grupo de enfermedades metabólicas generadas por deficiencias de las enzimas que participan en la formación del grupo hemo (indispensable para la formación de hemoglobina y del correcto transporte del oxígeno a todas las células del organismo) provocando la acumulación tóxica de porfirinas y de sus precursores como ácido-δ-aminolevulínico (ALA) y el monopirrol porfobilinógeno (PBG). Hay un total de 8 enzimas implicadas en la formación del grupo hemo y 7 tipos de porfirias, correspondiendo cada tipo a la deficiencia de una enzima diferente. Las porfirias humanas que se transmiten de forma hereditaria tienen una penetrancia muy baja, ya que se considera que más de un 80 % de los portadores no tienen síntomas clínicos, e incluso, pueden no mostrar alteraciones bioquímicas. Por otro lado, la frecuencia de estas alteraciones genéticas en la población general es tan elevada que permite que aparezcan formas homocigóticas aún en ausencia de consanguinidad y que sea posible la coexistencia de dos enfermedades en un mismo paciente (porfirias duales). Las porfirias se clasifican en hepáticas y eritropoyéticas, según el lugar donde se encuentra el defecto enzimático:

PORFIRIAS HUMANAS HEREDITARIAS

PORFIRIAS HEPATICAS:

a) Porfiria aguda intermitente (PAI) autosómica dominante (62.1 %)

b) Porfiria cutánea tarda (PCT) P. hepatoeritropoyética (PHE) autosómica dominante (31.5 %) forma homocigótica.

c) Porfiria variegata (PV) autosómica dominante (1.6 %)

d) Coproporfiria hereditaria autosómica dominante (0.8 %)

PORFIRIAS ERITROPOYETICAS:

a) Porfiria eritropoyética congénita (PEC) autosómica recesiva (0.8%)

b) Protoporfiria eritropoyética (PPE) autosómica dominante (3.2%)

Esta es la clasificación que vamos a utilizar para las porfirias humanas. La porfiria aguda intermitente es la más frecuente, pero tiene menos interés dermatológico, ya que no presenta manifestaciones cutáneas. Desde el punto de vista clínico podemos hacer las siguientes subdivisiones:

1a. Atendiendo a la localización del trastorno: porfirias hepáticas y porfirias eritropoyéticas.

2a. Porfirias no cutáneas (fuera del cuadro) Porfirias con manifestaciones cutáneas (dentro del cuadro)

3a. Porfirias agudas, que presentan brotes de sintomatología abdominal, circulatoria, neurológica y psíquica, y porfirias cutáneas, que presentan manifestaciones cutáneas características, pudiendo combinarse cuadros de porfiria aguda y cuadros de porfiria cutánea crónica.

4a. Porfirias que presentan un síndrome bulloerosivo y porfirias que presentan un síndrome de fotosensibilidad aguda.

Las porfirias agudas clásicas incluyen cuatro tipos de trastornos indistinguibles por sus episodios. Los síntomas suelen comenzar después de la pubertad siendo más frecuentres entre las mujeres. Entre los síntomas se incluyen ansiedad, inquitud, insomnio, etc. que van dando paso a síntomas neurológicos más graves pudiendo ser dependientes del sistema nervioso autónomo (taquicardias, hipertensión, arritmias) o del sistema nervioso periférico (parálisis facial, disfagia, debilidad muscular). También son característicos de las porfirias los dolores abdominales, que pueden ser seguidos de vómitos y estreñimiento y en ocasiones dolores de espalda y extremidades. 

Los diversos tipos de porfiria se deben a mutaciones en los genes ALAS2, ALAD, HMBS (PBGD), UROS, UROD, CPOX, PPOX, FECH y HFE. Estos genes intervienen en la ruta metabólica que produce el grupo hemo. El grupo hemo es indispensable en el organismo y está presente en todos los órganos pero tiene especial relevancia en la sangre, la médula ósea y el hígado. Debido a que las porfirias están causadas por mutaciones en diversos genes tienen un patrón de herencia diferente en función de en qué gen se localice la mutación. Así, tenemos un grupo de porfirias que tienen una herencia de tipo autosómica dominante en las que con que sólo una de las dos copias del gen esté mutada es suficiente para desarrollar la enfermedad. En este grupo nos encontramos con las porfirias aguda intermitente, la mayoría de las protoporfirias eritropoyéticas, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata. Por otro lado, otro grupo de porfirias tienen una herencia de tipo autosómica recesiva necesitándose que las 2 copias del gen presenten la mutación. Normalmente, esto indica que los progenitores de dichos individuos eran portadores asintomáticos. En este grupo se incluyen las porfirias dependientes de la deficiencia de ALAD, la eritropoyética congénita y algunos casos de protoporfiria eritropoyética.

Existen 2 casos particulares.En primer caso es el de la porfiria cutánea tardía ya que aunque las mutaciones causantes de este tipo de porfiria tienen una herencia de tipo autosómico dominante, en la mayoría de los casos no hay una mutación genética herededa asociada al desarrollo de la enfermedad. El segundo caso, es el de las porfirias debidas a mutaciones en el gen ALAS2. Este gen está localizado en el cromosoma X por lo que tiene un herencia dominante ligada al cromosoma X. En el caso de las mujeres, la mutación en uno de las copias del gen puede dar lugar a la enfermedad pero en el caso de los varones, la mutación siempre da lugar a la enfermedad. Además, en el caso de los varones pueden presentar síntomas más graves que las mujeres. Una de las características de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos asociados al cromosoma X a sus hijos varones.

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