Genética del Melanoma Familiar

El melanoma cutáneo representa el 10 % de las neoplasias cutáneas, y es responsable de más del 90 % de las muertes por cáncer de piel. Su incidencia sigue aumentando de forma global en todo el mundo, sobre todo entre sujetos de raza blanca expuesta a dosis intensas de radiación solar. Su prevalencia es máxima entre la población australiana caucásica. Se ha estimado que uno de cada 20-30 australianos de raza blanca desarrollarán un melanoma a lo largo de su vida. La susceptibilidad para desarrollar un melanoma cutáneo es muy variable y depende de varios factores. Por un lado, existen familias con una gran susceptibilidad y múltiples casos de melanoma intrafamiliares en todo el mundo. Por otro, las diferentes tasas de prevalencia que existen entre los diferentes países de todo el mundo se cree que son debidas a los diferentes grados de exposición solar y a los diferentes fototipos cutáneos. Ni la mortalidad ni la incidencia del melanoma en estadios avanzados han disminuido. La necesidad de realizar un diagnóstico precoz, así como una vigilancia especial de la población con mayor susceptibilidad para desarrollar un melanoma, han potenciado la aparición de trabajos de investigación que tratan de explicar el papel que desempeñan tanto los factores ambientales como los factores genéticos en la predisposición individual y familiar del melanoma.

Desde que el doctor Clark, en la década del 70, describió la asociación de los nevos atípicos con el melanoma cutáneo, ha habido asombrosos avances en el conocimiento de los mecanismos genéticos y moleculares que llevan al desarrollo y a la progresión de este tumor. Recientemente, Pleasance et al, estudiaron el espectro completo de mutaciones somáticas de una célula de melanoma y hallaron 33.345 sustituciones de bases. Ciertas mutaciones o variantes alélicas (polimorfismos) otorgan mayor susceptibilidad al melanoma. Un polimorfismo es una variabilidad genética que afecta a mas del 1% de la población. Se conocen actualmente mas de 600 genes, relacionados directa o indirectamente con la patogenia del melanoma, que interactuan de manera compleja y producen una acumulación secuencial de alteraciones, que llevan al desarrollo tumoral. Los diferentes subtipos clínicos de melanoma, los diferentes sitios anatómicos afectados y los distintos grupos raciales tienen diferente perfil de mutaciones génicas (distintos patrones genético-moleculares).

Genes de susceptibilidad al melanoma

Se describen actualmente dos grandes grupos de genes de susceptibilidad al melanoma:

1   Genes de alta prevalencia y baja penetrancia

Afectan a un gran numero de personas pero la penetrancia de su mutación es baja. Se encuentran en la población general y en pacientes con melanomas esporadicos y confieren riesgo bajo o moderado de padecer la enfermedad. El prototipo es el gen del receptor de la melanocortina 1 o MCR1.

2   Genes de baja prevalencia y alta penetrancia

Afectan a pocos individuos pero con alta penetrancia, confiriendo alto riesgo de melanoma. Se encuentran en familias con varios miembros afectados y se asocian con fuerte predisposición al melanoma. Entre ellos se encuentra el gen CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A), que es el mayor gen de susceptibilidad al melanoma, y el CDK4 (cyclin-dependent kinase 4).

• Pueden heredarse varios polimorfismos y en varios genes.

• También hay dobles portadores: 2 mutaciones del mismo gen, de diferente origen (materno y paterno).

• Cada variedad de melanoma tiene un perfil genético diferente (fundamentalmente los acrolentiginosos y mucosos).

Genes de baja penetrancia

Existe un menor conocimiento y experiencia respecto a los genes de menor penetrancia de susceptibilidad frente al melanoma. Las mutaciones en estos genes se asociarían a riesgos menores para desarrollar melanoma, pero al detectarse con mayor frecuencia entre la población general, su determinación tendría lógicamente un impacto mayor en la sociedad en términos de prevención sanitaria y seguimiento de pacientes con riesgo. Entre estos genes se encuentra el del receptor 1 de la melanocortina (MC1R). Este gen se localiza en el extremo telomérico del cromosoma 16q24 y codifica un receptor transmembrana acoplado a proteína G expresado por muchos tipos celulares, incluidos los melanocitos de la piel. MC1R es el receptor de péptidos sintetizados en la glándula pituitaria, derivados de la proopiomelanocortina, como la MSH-alfa y ACTH. Ambos se unen con la misma afinidad a MC1R, activando una adenilciclasa que incrementa la producción intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Éste favorece la transcripción y traducción de tirosinasa, y de esta manera, la síntesis fotoprotectora de eumelanina y la proliferación melanocítica. La regulación de la melanogénesis también parece depender de factores paracrinos, como la proteína de señalización agouti (ASP) o antagonistas de MC1R como la endotelina. Numerosos polimorfismos del gen MC1R se han aislado en la población mundial, sobre todo en raza caucásica. Ante tal diversidad, se estableció por consenso entre los resultados de varios grupos de trabajo cuál era la variedad o alelo más frecuente o común (wild type), que recientemente se ha secuenciado completamente y está presente en principio en la población asiática y africana.

Aproximadamente 30 variantes alélicas han sido descritas hasta ahora, nueve de las cuales han demostrado ser variantes con pérdida de función. A continuación, se comentan algunos de los principales descubrimientos sobre las variantes alélicas de MC1R. Varias de estas variantes (Val60Leu, Ile40Thr, Arg142His, Arg151Cys, Arg162Pro, Arg160Trp, Asp294His) son incapaces de sintetizar AMPc con la misma eficacia de la variante común o wild type de MC1R en respuesta a la estimulación de MSH, mientras que otras variantes (Val122Met) demostraron una menor afinidad de unión con la MSH-alfa. Estos sujetos tendrían una expresión supresora en la función fisiológica del MC1R, es decir, los melanocitos sintetizarían feomelanina en lugar de eumelanina.

Tres variantes alélicas de MC1R (Arg151Cys, Arg160Trp, Asp294His) se asocian claramente con la presencia de pelo rojo, piel clara, ausencia de capacidad para broncearse correctamente y una gran predisposición para desarrollar lentigos solares. Además, otros 7 alelos (Val60Leu, 86insA, Asp84Glu, Arg142His, Ile155Thr, 537insC, His260Pro) pueden considerarse alelos asociados a este fenotipo de forma parcial o total. El conjunto de estas características, denominado fenotipo RHC (red hair color), constituye un factor de riesgo tanto para el melanoma como para el cáncer cutáneo no melanocítico, especialmente cuando se combina con factores de riesgo ambientales como la exposición de altas dosis de radiación UV. Además, algunos trabajos señalan que algunos de estos polimorfismos de MC1R otorgarían una mayor susceptibilidad para el desarrollo de melanoma esporádico y cáncer cutáneo no melanoma de forma independiente a la presencia del fenotipo RHC.

También se estudió el efecto derivado de la presencia de polimorfismos del gen MC1R en familias australianas portadoras de diferentes mutaciones en el gen CDKN2A21. La presencia de una variante alélica del MC1R aumentaba el riesgo de desarrollar un melanoma tanto en portadores de mutaciones de CDKN2A como en no portadores. El impacto sobre el riesgo de melanoma en los portadores de un alelo de MC1R y una mutación en CDKN2A, comparado con los portadores de una única mutación del CDKN2A, se reflejaba al aumentar la penetrancia para desarrollar un melanoma del 50 al 83 %, y un descenso en la edad media de diagnóstico del melanoma de 58,1 a 37,8 años. A pesar de estos hallazgos, existen todavía muchas cuestiones por resolver en cuanto al papel del MC1R en la susceptibilidad al melanoma. En primer lugar, los estudios realizados hasta ahora se han llevado a cabo en población caucásica, generalmente del norte de Europa con fenotipo RHC, por lo que desconocemos la relación de las variedades de MC1R y melanoma en el resto de la población mundial. Por otro lado, para la mayoría de la comunidad científica no está claro que el riesgo de melanoma atribuible a las variantes de MC1R sea independiente de sus efectos sobre la pigmentación. Tampoco se ha estudiado el papel de MC1R en el melanoma familiar, salvo en familias australianas. Y finalmente, se desconoce el papel de MC1R en la interacción que tendría con la radiación UV.

Genes de alto riesgo

Gen CDKN2A

Es un gen supresor tumoral, localizado en el cromosoma 9p21. Desde la década de los 90 se han descrito varias mutaciones y polimorfismos germinales de este gen; es el de mayor riesgo conocido hasta el momento y el mejor estudiado. Este gen está alterado (inactivado) tanto en melanomas incipientes como evolucionados y se detectan perdidas muy extensas en los melanomas metastásicos. Las alteraciones del CDKN2A se hallan principalmente en casos de melanoma familiar, y es la causa mas común de la susceptibilidad hereditaria al melanoma. Asimismo se han descrito sus mutaciones, en menor medida, en pacientes con melanoma esporádico, principalmente con melanomas primarios múltiples. También es un gen de alto riesgo para el desarrollo del cáncer de páncreas. No se han encontrado mutaciones de novo. Todas se heredan en forma autosómica dominante con penetrancia variable. El CDKN2A tiene 3 exones: 1 (α y β), 2 y 3. La mayoría de las mutaciones ocurren en el exón 2. Este gen codifica dos proteínas supresoras tumorales: p16 o INK4A (inhibitor of CDK4), codificada en los exones 1 α, 2 y 3, y p14 o ARF (alternate reading frame), codificada en el exón 1 β, 2 y 3. Ambas proteínas inhiben el ciclo celular y regulan la diferenciación. La p14 también regula la apoptosis. Actúan a través de la vía de la p53 y de la proteína del retinoblastoma (Rb). La afectación del exón 1 β es excepcional, altera preferentemente a la p14, y se asocia a la aparición de melanoma y de tumores del sistema nervioso central.

Para la génesis tumoral es necesaria la perdida de los dos alelos: materno y paterno (deleción homocigota) o perdida de uno y mutación del restante; el resultado es la afectación de una o ambas proteínas. La mutación de p14 es poco frecuente y se asocia al melanoma múltiple y/o a tumores neurales. La mutación y/o pérdida de p16 se ve en el 60% de los casos, se asocia a peor pronóstico, al melanoma familiar y al cáncer de páncreas. En melanomas acrolentiginosos, esta mutada en el 78% de los casos. La mutación somática del CDKN2A también se ha asociado al desarrollo de leucemia en los niños. En familias con melanoma, un promedio del 20 al 40% de sus miembros tienen mutaciones o polimorfismos en CDKN2A. La prevalencia aumenta según el número de familiares afectados, y puede llegar al 100% cuando hay 5 o más familiares comprometidos. En cambio, en pacientes con melanomas esporádicos, la prevalencia de la mutación se encuentra en el 1 al 3% de los casos, y hasta el 10% en pacientes con melanoma múltiple. La mutación de CDKN2A aumenta hasta 1.000 veces el riesgo de padecer melanoma (gen de alto riesgo). Las mutaciones varían según el grupo étnico.

La mutación del CDKN2A se debe sospechar en:

• Pacientes de sexo masculino.

• Melanoma familiar.

• Melanomas primarios multiples.

• Edad temprana de aparicion del melanoma (menores de 40 anos).15

• Antecedente personal y/o familiar de cancer de pancreas.

• Antecedente personal y/o familiar de cancer de mama.

Gen CDK4A/CCND1

El CDK4A (cyclin-dependent kinase 4) es un oncogen codificado en 12p14. La mutación de este gen, tanto somática como germinal, es mucho menos frecuente que la del CDKN2A, pero se ha descrito en algunos grupos familiares. Como el CDK4 actúa a través de la vía del retinoblastoma, el fenotipo es similar al de la p16.  La p16 inhibe al CDK4, impidiendo el crecimiento de células con daño del ADN o con activación de oncogenes. El oncogen CCND1 (cyclin D1) es un componente del complejo CDK4 y recientemente se ha descrito su amplificación en el 45% de los melanomas acrales, tanto en las células tumorales como en las adyacentes (“field cells”), hasta 10 mm del tumor. La amplificación de CCND1 sería un evento inicial en el desarrollo del melanoma acral. También se la describe en melanomas mucosos.

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