Genética de Enfermedades Raras Sistémicas: Síndrome de Marfan

El Síndrome de Marfan es una enfermedad sistémica del tejido conectivo que afecta a distintos órganos como esqueleto, pulmones, ojos, corazón, etc. Los pacientes de esta enfermedad se caracterizan por presentar una estructura corporal alta y delgada; extremidades largas y delgadas (dolicostenomelia); dedos largos, como de araña (aracnodactilia); tórax en embudo o tórax en quilla; escoliosis (curvatura en la columna vertebral); defectos de la vista; pie plano; cara estrecha y delgada; micrognatia (mandíbula pequeña); coloboma del iris; hipotonía. La variabilidad de los síntomas entre los distintos pacientes hace que no exista un examen clínico específico para el diagnóstico del Síndrome de Marfan sino que los médicos se guían por una serie de criterios que pueden incluir el historial personal, los antecedentes familiares, exploración física, oftalmológica y/o cardíaca. Además, debido a la variabilidad de los síntomas y extensión de órganos afectados en la mayoría de los casos se necesitan la participación de diversos especialistas para el tratamiento de estos pacientes. Estos tratamientos son paliativos de los síntomas ya que hasta la fecha no se ha descubierto un tratamientos curativo para el Síndrome de Marfan.

Aproximadamente 1 de entre 5.000 personas tiene síndrome de Marfan. Esto incluye a hombres y mujeres de todas las razas y de todos los grupos étnicos. El Síndrome de Marfan puede ser hereditario, esto quiere decir que heredan la mutación de un padre que tiene el Síndrome de Marfan. Esto le sucede a aproximadamente 3 de cada 4 personas con el Síndrome de Marfan. Otras personas tienen mutaciones espontáneas, lo que quiere decir que son los primeros con el Síndrome de Marfan en su familia. Las personas con el Síndrome de Marfan tienen un 50% de probabilidades de pasar la mutación a su descendencia. Los síntomas del Síndrome de Marfan pueden aparecer a cualquier edad, incluyendo en infantes y niños pequeños. Las características y los problemas médicos asociados con el Síndrome de Marfan pueden empeorar conforme avanza la edad de la persona.

Existen 3 formas: Marfan neonatal, Marfan infantil y Marfan clásico.

·   Marfan neonatal: En la ecocardiografía prenatal se ha detectado cardiomegalia con insuficiencia tricuspídea severa. Cuando se produce el nacimiento se aprecian alteraciones esqueléticas, de piel y cardiovasculares. La muerte ocurre en horas o días a causa de insuficiencia cardíaca.

·  Marfan infantil: Lesiones cardiovasculares, predominando la dilatación aórtica. Se evidenció, además, que al completarse la maduración y el fenotipo esquelético, la mayor parte de los pacientes tenían compromiso cardiovascular. Como manifestaciones se aprecian retardo de la marcha y trastornos del aprendizaje.

·    Marfan clásico: es la forma más frecuente y se presenta en niños, adolescentes y adultos. El crecimiento esquelético sufre un crecimiento progresivo con la edad y parece estancarse al llegar a la adolescencia. Destaca el tamaño descontrolado de los huesos, aracnodactilia, escoliosis, hipermotilidad articular, paladar ojival, lesiones cardiovasculares con dilatación aórtica, lesiones oculares (desprendimiento de retina, desplazamiento del cristalino, cataratas).

El SM es causado por mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN-1), una proteína de 350 kD constitutiva de la túnica media aórtica, zónulas ciliares, periostio y piel. La búsqueda de los 65 exones del gen FBN-1 en el cromosoma 15q15-21.1 es factible y detecta la mayoría de las mutaciones y, aunque se han descrito varios cientos de mutaciones puntuales, la correlación genotipo/fenotipo no ha sido exitosa. Un segundo gen de fibrilina (FBN-2) en el cromosoma 5 tiene un 80% de homología con la fibrilina-1 y se ha asociado a aracnodactilia congénita contractural, ectopia lentis, válvula bicúspide aórtica y aneurisma aórtico familiar. La FBN-1 es un componente importante de los tejidos conectivos elásticos y no elásticos, y es la principal proteína de un grupo de microfibrillas del tejido conectivo que son esenciales para una normal fibrilogénesis elástica (ejemplo: tejido aórtico). El riesgo aumentado de dilatación, disección y ruptura aórticas es el responsable de la mortalidad aumentada. Al igual que las demás características clínicas (prolapso de válvula mitral, miopía, etc.) el fenotipo aparece y se desarrolla con la edad, pues usualmente es la consecuencia de una resistencia alterada de los tejidos.

El Síndrome de Marfan tiene una herencia de tipo autosómico dominante.  El gen FBN-1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Además, las microfibrillas poseen un almacén de factores de crecimiento que son liberados en momentos específicos con el fin de controlar el crecimiento y reparar los tejidos y órganos del cuerpo. Una mutación en el gen FBN-1 puede reducir la cantidad de funciones de la proteína fibrilina. Como consecuencia de estas mutaciones la elasticidad en algunos tejidos se reduce provocando un enorme crecimiento e inestabilidad en los tejidos. Esta enfermedad está causada por una mutación en el gen que determina la estructura de la fibrilina, ésta es la responsable del ensamblaje de las redes de microfibrillas que, junto con la elastina, forman parte de la matriz extracelular de los tejidos, es una proteína que constituye una parte importante del tejido conectivo. Una alteración en esta proteína provocará una destrucción del ensamblaje de las microfibrillas normales y la producción de fibras elásticas anormales. Se piensa que la fibrilina normal actuaría inhibiendo la formación de huesos largos y que las fibras elásticas serían las responsables, mediante su tensión, de controlar dicho crecimiento, por tanto, al existir alteraciones en estas estructuras, se produciría un aumento exagerado de los huesos.

Aunque todas las personas con el síndrome de Marfan tienen una mutación  en el gen FBN-1, la mutación es diferente en cada familia; no todas los pacientes del Síndrome de Marfan experimentan los mismos síntomas clínicos o con la misma severidad. Esto se conoce como expresión variable, lo que implica que el gen defectuoso se manifiesta de manera diferente en las personas afectadas. Los científicos aún no logran entender por qué ocurre esta expresión variable en las personas con Marfan. Esta variabilidad es llamada "heterogeneidad alélica", y es la responsable de que un mismo gen produzca diferentes mutaciones, y por tanto, variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes. Esto hace que en ocasiones sea complicado dar con el diagnóstico correcto en algunos pacientes. Sin embargo, como todos los pacientes de Síndrome de Marfan presentan mutaciones en el gen FBN-1 cuando se sospecha esta enfermedad, los posibles pacientes asesorados por un experto en Consejo Genético pueden solicitar un test genético para disipar las dudas.

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