Enfermedades Congénitas Cardiovasculares: Hipercolesterolemia Familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfer­medad hereditaria, de transmisión autosómica do­minante, que se caracteriza por altas concentra­ciones de colesterol unida a lipoproteínas de baja densidad (LDL). Es debido, en la mayoría de los ca­sos, a un defecto genético en el receptor celular de superficie de membrana que reconoce e internaliza las LDL desde el torrente sanguíneo al interior de la célula. El diagnóstico precoz es fundamental dado que las personas afectadas presentan una elevada fre­cuencia de enfermedad cardiovascular prematura y, por tanto, una corta expectativa de vida.

Existen dos variantes de la enfermedad: una for­ma homocigota, extremadamente rara, con una prevalencia de 1 caso por millón de habitantes y otra heterocigota, considerada uno de los trastor­nos hereditarios monogénicos más frecuentes, con una prevalencia en población caucásica de 1 caso por cada 500 habitantes, y que da una estimación aproximada de unos 10 millones de afectados en el mundo, la mayoría (hasta un 80%) no diagnosti­cados. En algunos grupos étnicos pertenecientes a comunidades aisladas geográfica o culturalmente, la prevalencia es mucho mayor por el efecto fun­dador, como sucede en la región de Quebec con la comunidad francocanadiense, los libaneses, los judíos ashkenazy y los sudafricanos de origen ho­landés.

La primera referencia de la HF la realiza Müller en 1938 al describir las cuatro principales carac­terísticas clínicas de la enfermedad: hipercoleste­rolemia, xantomas tendinosos, agrupación familiar y enfermedad coronaria prematura. En 1960, Khachadurian determinó la distinción entre formas homo y heterocigotas, demostrando así mismo el patrón de herencia autosómica dominante en una extensa familia libanesa. Por la misma época, Fre­drickson relacionó la enfermedad con el metabo­lismo de las LDL y finalmente, en 1974, Goldstein y Brown identificaron el receptor de LDL (rLDL) y la asociación de distintas mutaciones del mismo con la HF.

Características clínicas

HF homocigota

Se caracteriza por la presencia, desde el nacimien­to, de valores extremadamente altos de LDL calcu­lado (cLDL), entre 800-1.000 mg/dl, con presencia de xantomas, arco corneal y arterioesclerosis en la primera década de la vida, y un riesgo muy elevado de muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 años de vida.

HF heterocigota

1. Aumento de cLDL: es la manifestación más fre­cuente, ya presente desde el nacimiento, con cifras que oscilan entre 190-400 mg/dl.

2. Depósitos lipídicos:

• Xantomas tendinosos: patognomónicos de la HF, más frecuentes en tendones de ex­tremidades (aquíleos, mano y rotulianos) y excepcionales antes de los 20 años. La presencia de xantomas se ha asociado con la concentración de LDL, mutaciones de tipo alelo nulo y mayor riesgo de enferme­dad coronaria.

• Xantelasmas: placas planas de color ana­ranjado en párpados. No son patognomó­nicos de HF (pueden encontrarse en otras dislipemias e incluso en sujetos sin eviden­cia de trastorno lipídico).

• Arco corneal: suele comenzar en la parte superior con extensión progresiva por toda la circunferencia corneal; aunque tampoco es patognomónico de HF, tiene valor como signos de HF si se presenta antes de los 45 años 7.

3. Enfermedad cardiovascular precoz (ECV): se calcula que, sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los hombres afectos de HF sufrirán un episodio de enfermedad cardiovascular (ECV) antes de los 50 años y el 30% de las mujeres antes de los 60 años, y que al menos el 10% de las personas con enfermedad coronaria precoz tiene una HF. Su forma de comienzo es insidiosa y existen evidencias del inicio de ar­teroesclerosis en la infancia. Diversos estudios han demostrado que el proceso comienza con la aparición de estrías grasas por acúmulo de macrófagos cargados de lípidos en la íntima ar­terial, descritas incluso en niños de 3 años de edad, seguido de la formación de la placa fi­brosa por proliferación de macrófagos y células musculares lisas en la íntima y media arterial. Hoy día, la ecografía intravascular carotídea es una técnica que ofrece imágenes precisas so­bre la placa de ateroma y ya puede demostrar engrosamiento de la íntima-media en niños de 7 años con HF.

Genética de la HF

Existe una gran heterogenicidad genética y mo­lecular para la HF, con varios loci responsables, siendo el más frecuente el gen del receptor de LDL (rLDL) localizado en el brazo corto del cromosoma 19, seguido del gen de la apo B-100 en el cromo­soma 2 y en menor medida por defectos en una proteína transportadora (PCSK 9) y formas de hipercolesterolemia autosómica recesiva como HAR, la sitosterolemia y la deficiencia de la hidroxilasa del colesterol 7α.

Gen rLDL

El gen rLDL está localizado en el brazo corto del cromosoma 19 (región p13.1-p13.3) y consta de 18 exones y 17 intrones. Su tamaño es de 5.3 kb y codi­fica una proteína de 860 aminoácidos. Hasta la fecha se han descrito más de 1.000 mutaciones de diversos tipos (250 en España), incluyendo muta­ciones puntuales (en el promotor, en la región codifi­cadora, y en las uniones intrón-exón), micro y macro­deleciones e inserciones (http://www.ucl.ac.uk/fh/). Las mutaciones del gen rLDL se dividen en 5 cla­ses en función de su efecto sobre el ciclo del rLDL.

·   Mutaciones de clase 1 (alelos nulos): son las más graves, dado que el defecto conlleva la ausencia total de producción del receptor.

·      Mutaciones de clase 2 (alelos defectuosos para el transporte): es la más frecuente y se debe al blo­queo en el proceso de transporte del receptor sinte­tizado desde el retículo endoplásmico hasta el apa­rato de Golgi; la mayoría de estas mutaciones se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al ligando o en el dominio homólogo al pre­cursor del factor de crecimiento endotelial (EGF).

·      Mutaciones de clase 3 (alelos defectuosos para la unión): imposibilidad de unión de LDL al receptor celular.

·      Mutaciones de clase 4 (alelos defectuosos para la internalización): no transportan las LDL hacia el in­terior de la célula.

·  Mutaciones de clase 5 (alelos defectuosos para el reciclado): impiden que los receptores LDL inter­nalizados regresen de nuevo a la superficie celular para iniciar de nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.

La variabilidad en la expresión clínica de la hiperco­lesterolemia familiar depende, entre otros factores, del tipo de mutación del gen del rLDL. Con respecto a la expresión fenotípica o manifestaciones clínicas, las mutaciones de tipo alelo nulo serían las más gra­ves, seguidas por las de clase 3, aunque la correlación fenotipo-genotipo no es siempre predecible.

Apo B-100 defectuosa familiar (BDF)

El gen que codifica para la apolipoproteína B-100 (Apo B-100) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23). La prevalencia en población europea se estima en 1 caso por cada 1.000 habi­tantes. Se han descrito 4 mutaciones en este gen (R3500Q, R3500W, R3531C y N3516K), con cuadros clínicos menos severos que los obser­vados en pacientes con mutaciones rLDL.

FH3 (PCSK9)

El gen PCSK9, localizado en la región 1p34.1- p32.8, 32,33 codifica una proteína convertasa, tipo subtilisina/kexina. Se han publicado 4 mutaciones (Ser124Arg, Asn157Lys, Phe216Leu y Asp­374Tyr) causantes de un cuadro clínico indistin­guible de la HF .

Hipercolesterolemia familiar recesiva (HAR)

El gen LDLRAP1 consta de 9 exones y codifica para una proteína de 308 aminoácidos adaptadora para el RLDL. Se han descrito 10 mutaciones y se presentan con un fenotipo clínico similar al de la HF homocigota clásica. El defecto fisiológico en HAR es la imposibilidad de algunos tipos de células de mediar la internalización de LDL dependiente del receptor de LDL.

Diagnóstico de la HF

Diagnóstico clínico

Tres grupos diferentes han desarrollado herramien­tas de aproximación al diagnóstico de HF basa­dos en criterios clínicos: el Programa MedPed de EE.UU. (make early diagnosis-prevent early deaths in medical pedigree), el Simon Broome Register Group del Reino Unido y el Lipid Clinic Network de Holanda. Sin embargo, ninguno de ellos da un diag­nóstico de certeza, y según distintas series pueden dar falsos negativos hasta en el 25% de los casos. Estas tablas además no son válidas para población infantil puesto que muchos de los criterios emplea­dos, como enfermedad coronaria precoz, xantomas o arco corneal, se producen en etapas avanzadas de la vida. Según la guía NICE 17, se debe descartar HF en niños con antecedentes familiares de ECV prema­tura o de HF en uno de los progenitores, a poder ser antes de los 10 años; en estos casos, procede realizar estudio genético si la mutación familiar es conocida y si no lo es, determinar cLDL, y en caso de valores normales repetir después de la puber­tad, dado que en este periodo hay un descenso fisiológico de LDL. Ante un caso indicativo de HF confirmado genéticamente, se recomienda realizar una cascada diag­nóstica mediante la realización de test de ADN y cLDL a todos los familiares de primer y segundo grado.

Diagnóstico genético

Actualmente se dispone de un test genético rápi­do y fiable para el diagnóstico de la HF mediante DNA-arrays (micromatriz de ADN o biochips), técni­ca que se basa en la capacidad de las cadenas de ADN para unirse de forma específica a otras cadenas complementarias. Se ha comercializado con el nombre LIPOCHIP®. Incluye las mutaciones más frecuentes en nuestro país (203 del gen rLDL y 4 de ApoB) y consta de 3 fases:

• DNA-array: superficie de vidrio con un gran nú­mero de secuencias génicas complementarias a cada una de las mutaciones genéticas que se desea estudiar.

• Análisis de grandes reordenamientos para el diagnóstico de deleciones o duplicaciones de amplias zonas y que, por tanto, no serían diag­nosticados con el DNA-array y que se obser­van hasta en el 14% de los casos.

• Secuenciación de muestras negativas para confirmar nuevas mutaciones no incluidas o confirmar la negatividad del estudio.

Indicaciones del estudio genético

En general, hay muy pocas referencias en la lite­ratura médica sobre estudios genéticos de la HF en edad pediátrica. En 2003, el grupo holandés de Wiegman presentó una amplia serie de 1.034 ni­ños con hipercolesterolemia, con estudio genético positivo en 617 casos y establecieron como pun­to de corte predictivo de HF el valor de cLDL de 135 mg/dl que, posteriormente, fue corroborado por otro estudio de Campagna et al. En otra serie de reciente publicación, van der Graaf et al. estudiaron 1.430 niños referidos por dislipemia y establecieron como criterios de inclusión para es­tudio genético: cLDL > p 95, herencia autosómica dominante (al menos uno de los padres en trata­miento por hipercolesterolemia e historia familiar de enfermedad cardiovascular) y como criterios de exclusión: causas secundarias de hipercolesterole­mia, IMC > p 75 o diagnóstico genético conocido. Del total de niños, cumplían los requisitos para el estudio 269 casos, de los cuales 255 (95%) tuvieron estudio positivo (rLDL 95% y ApoB 5%).

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