Síndrome de Li Fraumeni

El Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) (OMIM#151623) fue descrito por primera vez en 1969 por Li y Fraumeni. Este síndrome se asocia a mutaciones en el gen TP53, con una alta penetrancia. Se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de neoplasias que se pueden presentar a edades tempranas (incluso en la infancia), múltiples tumores primarios en un mismo individuo y varios miembros afectos en una familia. El cáncer más frecuente es el de mama (30,6 %), seguido por el sarcoma de partes blandas (17,8 %), el tumor cerebral (14 %), el sarcoma de hueso (13,4 %) y el carcinoma adrenocortical (6,5 %). Un grupo menos prevalente de tumores incluye la neoplasia de pulmón, tumores hematopoyéticos, neoplasia gástrica, cáncer colorrectal, ovario y melanoma. El síndrome de Li-Fraumeni representa únicamente el 1% de los cánceres de mama hereditario, con una edad media al diagnostico de 33 años. No obstante, hay que tener en cuenta que el cáncer de mama es el tumor más prevalente en estos pacientes y por tanto, en el algoritmo diagnóstico del síndrome de cáncer mama-ovario hereditario, debe de contemplarse esta posibilidad. El síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario se produce como consecuencia de mutaciones en línea germinal en genes de susceptibilidad al cáncer y de alta penetrancia; tales como BRCA1 y BRCA2, de manera que, en los pacientes portadores de mutación, el riesgo de padecer cáncer excede significativamente al riesgo poblacional. Otros síndromes que se asocian con una mayor predisposición al cáncer de mama además del SLF son el de Cowden (OMIM# 158350) y Peutz-Jeghers (OMIM# #175200).

Entre los genes implicados en el desarrollo de las neoplasias se encuentran los oncogenes que como parte de su comportamiento mutante ocasionan una estimulación anormal de la proliferación celular. De estos genes se requiere únicamente un solo alelo mutante, para cambiar el fenotipo de normal a neoplásico. En contraste, existen también los genes supresores de tumores, en los cuales se requiere la pérdida de función de ambos alelos de un gen para dar lugar al proceso maligno. Estos genes actúan regulando directamente el crecimiento celular al estar implicados en la reparación del DNA. La hipótesis de los dos eventos explica la inactivación de los genes supresores de tumores. En el cáncer hereditario el individuo es heterocigoto para una mutación germinal (presenta en todos los tejidos y gametos un alelo normal y uno mutado de dicho gen) y posteriormente se produce una segunda mutación, esta vez somática, convirtiendo a la célula en homocigota para la mutación que produce pérdida de la función y da lugar a un tumor. En los cánceres esporádicos también se producen los mismos eventos pero ambos a nivel somático. Se tiene entonces una herencia autosómico-dominante para el gen mutado, pero se necesita la pérdida de función en las dos copias del gen para el desarrollo del tumor.

El SLF resulta de la mutación del gen p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, banda 13.113 que se relaciona con mutaciones somáticas, las cuales se encuentran en un 50% de los tumores adquiridos, siendo uno de los genes que con mayor frecuencia es alterado en el cáncer humano, no asociándose a ningún otro fenotipo heredado. El producto del gen p53 participa en la regulación del ciclo celular al reconocer el daño en el ADN, desencadenando los mecanismos de reparación y en caso de ser muy grave la alteración, activa la vía de apoptosis o muerte celular programada, evitando así de esta manera que se perpetúe una mutación que pudiera tener consecuencias adversas. Las células defectuosas en p53 fallan en mostrar estas respuestas, tendiendo a escapar a la apoptosis y si el ADN es dañado por radiación o algún otro agente y continúa dividiéndose sin detenerse a reparar las rupturas y otras lesiones al ADN, da como resultado muerte celular, o en el peor de los casos, sobreviven y proliferan con un genoma alterado. Una consecuencia común es que los cromosomas se fragmentan de forma aleatoria y se reúnen en cada ciclo celular, lo que ocasiona un genoma cada vez más alterado. Ese rearreglo cromosómico puede llevar a pérdida de genes supresores de tumores y activación de oncogenes, por ejemplo mediante la amplificación de genes. Además puede permitir también que las células desarrollen resistencia a drogas terapéuticas. Se han reportado las siguientes frecuencias de la mutación del p53:

• 2-10% de niños con tumor cerebral

• 50-100% de niños con carcinoma adrenocortical (ACC)

• 2-3% de osteosarcomas

• 9% de rabdomiosarcomas

• 7-20% de tumores primarios múltiples ocurriendo en edades tempranas.

La frecuencia de la mutación de novo no está establecida, aunque se ha sospechado mediante algunos estudios.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

El SLF está asociado a mutaciones en el gen p53. La secuencia de p53 está constituida por 11 exones codificantes. La mayoría de las mutaciones descritas en el gen P53 se localizan en los exones 4 a 9 (95 %), por lo que el estudio molecular debe comprender, como mínimo, las secuencias de los exones 4 a 9 y las zonas intrónicas que flanquean dichos exones, aunque es preferible estudiar todo el gen. Esto puede hacerse mediante secuenciación directa o bien a través de técnicas de cribado de alta sensibilidad, tales como High Resolution Melting Analysis, y posterior confirmación de la mutación por secuenciación. Siguiendo esta metodología, lo esperable es detectar mutaciones germinales en el 77% de los casos índices de SLF clásico y el 29% de las familias que cumplen los criterios de Chompret. Los criterios clásicos de SLF son los criterios con mayor especificidad y valor predictivo positivo, mientras que los criterios de Chompret son los de mayor sensibilidad y valor predictivo negativo. La mayoría de las mutaciones detectadas son de tipo missense (sustituciones de un nucleótido que provocan un cambio de aminoácido) y se consideran patogénicas. En cualquier caso, la valoración de la patogenicidad de las variantes encontradas requiere de estudios adicionales que sugieran o demuestren el valor patogénico del cambio encontrado. En general, las mutaciones patogénicas estabilizan a la proteína, alargando su vida media. Existen bases de datos donde se documentan los cambios encontrados en pacientes con SLF y pueden ser de utilidad a la hora de establecer un consejo genético (http://p53.iarc.fr/).

El consejo genético, en estos pacientes, es difícil debido al amplio espectro de tumores y su aparición a cualquier edad. El riesgo acumulado a los 45 años de desarrollar una neoplasia en portadores de mutación es del 41% en varones y del 84% en mujeres. El riesgo acumulado a lo largo de la vida se estima del 73% en varones y alcanza prácticamente el 100% en mujeres. Esta diferencia entre sexos viene determinada por el elevado riesgo de cáncer de mama en mujeres. La mayoría de los tumores asociados a SLF son difícilmente detectables de manera precoz y no se ha evidenciado que una vigilancia estrecha sea efectiva, a excepción de aquellas encaminadas a los cánceres de mama en mujeres con edades superiores a 20 años. En cuanto a la mastectomía profiláctica, no se dispone de estudios que permitan estimar la eficacia de dicha estrategia en mujeres portadoras de mutación germinal en el gen P53. En general, se recomiendan exámenes anuales, incluyendo el análisis completo de sangre y orina, ecografía abdominal y estudios selectivos en función de los tipos de cáncer existentes en la familia. Estas recomendaciones se aplican, sobre todo, a aquellos pacientes que han presentado una tumoración, ya que éstos tienen un alto riesgo de desarrollar un segundo cáncer, especialmente aquellos inducidos por radiaciones. Actualmente, sigue abierta la discusión sobre si es ético o no realizar el estudio genético en niños, que podría justificarse si se demostrara un beneficio en la supervivencia o una reducción de la morbilidad. En cualquier caso, se debe tratar cada paciente de manera individualizada.

RESUMEN

El SLF es un síndrome poco frecuente, de herencia autosómica dominante, que afecta fundamentalmente a pacientes jóvenes y consiste en una marcada predisposición a desarrollar tumores. El tumor más frecuente en estos pacientes es el carcinoma de mama. El SLF se asocia a mutaciones en el gen TP53 que son altamente penetrantes. La mayoría de las mutaciones se localizan en los exones 4-9 y son del tipo missense. La valoración de la patogenicidad de los cambios en la secuencia de TP53 requiere de estudios adicionales que apoyen la tesis de que dicho cambio es responsable del fenotipo. Los estudios moleculares como la presencia de LOH y la sobreexpresión de p53 en el tumor, así como los estudios de segregación pueden ser útiles a la hora de valorar la patogenicidad de los cambios encontrados.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga) por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.