Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es una enfermedad de causa genética que afecta al sistema nervioso. Los síntomas consisten en retraso en el desarrollo sicomotor, epilepsia, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, baja coordinación motriz, problemas de equilibrio y movimiento (ataxia). También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad, dificultad de atención y un estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. Tiene una incidencia estimada de un caso por cada entre 15 000 a 30 000 nacimientos. En 1965 el Dr. Harry Angelman, un médico inglés, describió a tres niños con características ahora conocidas como el Síndrome de Angelman (SA). Observó que todos ellos tenían un caminar rígido, inseguro, no hablaban, se reían excesivamente y tenían convulsiones. Luego se publicaron otros casos, pero la condición fue considerada rara en ese momento y muchos médicos hasta dudaron de su existencia. Los primeros informes de Norte América aparecieron a comienzos de los años 80. En 1987, Ellen Magenis, médica del Centro de Ciencia de Salud de Oregón identificó niños con microdeleciones del cromosoma 15, que se suponía deberían sufrir del síndrome de Prader-Willi (comentado en la entrada anterior del blog). Sin embargo, estos pacientes tenían convulsiones y retraso severo en su evolución, características que no se esperaban encontrar en el síndrome de PW. Rápidamente se determinó que estos niños tenían microdeleciones del cromosoma 15 proveniente de la madre, mientras que en el síndrome Prader-Willi la deleción se observa siempre en el cromosoma 15 de origen paterno. Éste fue un descubrimiento muy importante que finalmente facilitó el camino para la delineación de varios mecanismos que causaban el SA, todos causados por una disrupción en un gen ubicado en el cromosoma 15. También se supo que el síndrome puede ser causado por la presencia de dos copias del cromosoma 15 paterno (1991), y que una región reguladora conocida como centro de la impronta también puede ser dañada en el SA (1993).

En 1997, 10 años después de que se identificara la deleción del cromosoma, se identificó el gen del SA que fue llamado UBE3A. Este descubrimiento rápidamente llevo al desarrollo de modelos animales e impulso las investigaciones en neurociencia que intentan determinar cómo las alteraciones del UBE3A causan daños en el desarrollo del sistema nervioso. Durante los últimos 20 años hubo un incremento en el reconocimiento del SA en todo el mundo. El síndrome de Angelman está también bien representado por los grupos de apoyo de padres y familias en muchos países del mundo, por redes en Internet establecidas por las familias, así como también redes de información médica en distintos sitios de Internet. El síndrome de Angelman ha surgido como uno de varios síndromes importantes que causan daños neurológicos, y muchos pediatras y neurólogos en este momento están más concienciados de su existencia.

Se desconoce la incidencia exacta del SA pero la mejor información probablemente surge de estudios de niños escolares de edades entre 6 a 13 años que viven en Suecia y Dinamarca, donde el diagnóstico de niños SA en clínicas médicas se contabilizó durante 8 años en los que hubo 45.000 nacimientos. Los estudios de Suecia mostraron una prevalencia del SA de aproximadamente 1/12.000, y los estudios de Dinamarca mostraron un prevalencia mínima del SA de 1/10.000. Se debe observar que es preferible utilizar el término ”prevalencia” en lugar de “incidencia“ dado que los diagnósticos SA han sido realizados en grupos relativamente reducidos de niños durante distintos períodos. Otros estudios han tratado de establecer la prevalencia de SA entre grupos de individuos con retraso en el desarrollo. Los resultados mostraron cifras de 0%, 1.3%, 1.4% y 4.8%. El trabajo de Buckley  extrapoló sus datos para compararlos con la población del estado de Washington (utilizando las cifras del censo de 1997) y obtuvo un estimado de 1/20.000, cifra similar a la que frecuentemente se menciona en un trabajo de revisión del 1992, pero sin referencia en términos de metodología. Parece no haber estudios de prevalencia que hayan incluido a niños recién nacidos para detectar la tasa del SA. Los estudios de prevalencia en la población necesitarían considerar la longevidad en SA que está probablemente reducida (dado el severo retraso mental y la presencia de convulsiones como factores de riesgo), pero no hay informes de censos u otros datos concretos disponibles para determinar disminución del período de vida. Del mismo modo no se sabe qué porcentaje de personas con SA están sin diagnosticar, que se supone es significativo. Consecuentemente, para estimar la cantidad de personas con SA que viven en sociedad, sería inexacto dividir cualquier cifra de prevalencia estimada del SA por la cifra total de población.

Dada esta información, parece que la prevalencia de SA entre niños y adultos jóvenes es de 1/10.000 y 1/20.000. Se sugiere utilizar la cifra de 1/15.000 si se requiere una sola cifra. Como proyección de población se pueden utilizar promedios estimados de nacimientos. Por ejemplo, si un área tiene un promedio de nacimientos de aproximadamente 200.000/año se podría calcular que nacerán cerca de 13 bebés con SA cada año. El síndrome de Angelman no es reconocible usualmente en los bebés porque los problemas de desarrollo no son específicos en esa etapa. La edad más común del diagnóstico está entre los 2 y los 5 años, cuando los comportamientos característicos y los rasgos son más evidentes. Los padres pueden sospechar primero el diagnóstico después de leer algo acerca de SA o si encuentran otro niño con la misma condición. Los niños con SA pueden tener una boca relativamente amplia y lengua prominente, a veces acompañado con mentón prominente. Muchos niños con SA también parecen compartir rasgos faciales normales con sus familiares. Por eso es inusual que se los considere que tengan una apariencia facial dismórfica. El Síndrome de Angelman es una condición clínica diferente, principalmente por sus conductas típicas y evolución que le son propias. Un resumen de los hallazgos en el neurodesarrollo y características físicas (fenotipo) ha sido publicado con el propósito de establecer criterios clínicos para su diagnóstico. Es importante remarcar que no es necesario que todos los rasgos físicos estén presentes para diagnosticar el SA. Es más, suele surgir la sospecha diagnóstica de SA cuando se reconocen primero las conductas típicas del mismo (fenotipo conductual).

Genética del Síndrome de Angelman

En 1997 las mutaciones del gen UBE3A, ubicado en el cromosoma 15, fueron identificadas como la causa de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan el SA interrumpen, inactivan o llevan a la ausencia de este gen en el cromosoma 15 materno. Hay varias “clases genéticas” o mecanismos que pueden alterar al UBE3A y de esa forma causar el SA. El SA puede ser causado por una deleción del cromosoma materno en la región 15q12 (donde reside el gen activo del UBE3A). El SA también puede ser causado por herencia de 2 cromosomas 15 del padre, un fenómeno denominado disomía uniparental (UPD) 5. Otra causa, llamada defecto del centro de la impronta (ICD), ocurre cuando el cromosoma 15 heredado de la madre tiene la expresión paterna del gen o sea que la expresión UBE3A está silenciosa o anulada. El centro de la impronta (IC) está ubicado a cierta distancia del gen UBE3A pero puede aún así regularlo mediante un complejo mecanismo que es todavía motivo de intensas investigaciones. Finalmente, el SA puede ser causado por una mutación en el gen del UBE3A derivado del cromosoma 15 materno. El 10-15% de personas con rasgos clínicos de SA tiene estudios clínicos normales. En este momento, no es claro si estos últimos tienen un diagnóstico correcto o si existen otros defectos genéticos que causen el SA y que todavía no hayan sido identificados.

El mecanismo genético mas frecuente que causa el SA es la deleción del cromosoma 15q11.2-q13. La región típica de deleción es realmente grande y se extiende hacia aproximadamente 6 millones de moléculas pares de bases de ADN. La mayoría de las deleciones se extiende desde el punto de ruptura 1 (BP1) hasta ya sea el punto de ruptura 2 (BP2) o el 3 (BP3), y estas se denominan deleciones de clase I ó II. Aproximadamente el 10% de las deleciones se extiende más allá de BP3, por ejemplo como sucede en el sitio punto de ruptura 4 (BP4). Los nuevos métodos de diagnostico clínico, tales como la hibridación genómica comparada, pueden distinguir entre las deleciones I y II. En general los estudios diagnósticos FISH no pueden determinar estos aspectos. Todas las deleciones eliminan el UBE3A del cromosoma materno. Las deleciones también eliminan otros genes adicionales, como se ilustra en el cuadro (por ejemplo genes receptores GABA) pero la deleción de UBE3A causa, esencialmente, todos los problemas asociados con el SA.

El gen UBE3A produce la proteína UBE3A (también llamada E6-AP) y esta proteína es un componente importante de la ruta metabólica del proteasoma-ubiquitina (esquematizada más abajo). Esta vía metabólica es extremadamente importante para todas las células, especialmente para las neuronas del cerebro. La vía permite a la ubiquitina, una proteína molecular, a adherirse a ciertas proteínas, causando así su degradación. La ubiquitina es una pequeña proteína (76 aminoácidos de longitud) que se puede adherir a otras proteínas para iniciar la destrucción de las mismas). Como se muestra en el esquema, las proteínas E1 y E2 (en amarillo) activan y transfieren ubiquitina a la proteína E3. Hay muchos tipos diferentes de proteínas E3: la UBE3A es una de ellas. UBE3A puede adherir la ubiquitina a las proteínas pre-marcadas (en rojo). En la estructura del UBE3A el dominio HECT es muy importante, ya que se trata de un reservorio molecular que permite que la ubiquitina y la proteína pre-marcada se aproximen mucho, permitiendo el acoplamiento de la molécula activada de ubiquitina. Se conocen algunas proteínas pre-marcadas o señaladas por el UBE3A pero no se sabe cuál es la que está ligada exactamente a la disfunción del cerebro en SA. El UBE3A también está estrechamente asociado a la función sináptica neuronal. Se sabe que el UBE3A está improntado en las neuronas del cerebro. Esto significa que el gen UBE3A derivado del cromosoma 15 paterno es casi inactivo en su totalidad, en muchas regiones del cerebro, mientras que el gen derivado del cromosoma 15 materno es normalmente activo. Las neuronas del cerebro son normales aún cuando ellas tengan solamente una copia activa del gen UBE3A. El hecho que las deleciones del cromosoma ocurren en los cromosomas 15 maternos, indica que el UBE3A está activo sólo en el cromosoma materno, de ahí que la deleción elimina la única copia activa del gen. Las alteraciones de los genes en los cromosomas 15 de origen paterno causan otras enfermedades del desarrollo como es el caso del Síndrome de Prader Willi (SPW).

Este síndrome también involucra genes improntados que, aunque distintos, están ubicados cerca del UBE3A. El SA y SPW son prácticamente únicos porque casi todas las enfermedades genéticas no presentan estos tipos de efectos de impronta genética. El término “herencia improntada” puede ser difícil de comprender. Para que un gen improntado sea normalmente heredado y activo, en el cromosoma parental correcto (es decir, como ocurre en personas normales), debe haber un mecanismo para poder revertir la expresión de los genes en ciertos momentos del desarrollo de los óvulos y el embrión. Por ejemplo, cuando un padre normal produce esperma, sin importar si dicho esperma termina teniendo el 15 materno o paterno, todo ese material genético debe ser “improntado” de modo que sus genes UBE3A serán silenciados. Lo opuesto ocurre en la madre normal, cuyos óvulos deben tener todos sus genes UBE3A activos. Los genes improntados son así capaces de hacer que las instrucciones de actividad sean borradas y re-improntados. El árbol genealógico ilustra cómo la herencia improntada puede causar repetición del SA aún en parientes con lazos relativamente lejanos. Cuando se hereda la mutación del UBE3A en una familia, las personas que heredan la mutación pueden tener el SA, pero otros pueden ser normales. Al heredar la mutación del UBE3A del padre (esquematizado como un cuadrado con círculo pequeño en la parte izquierda y superior del árbol genealógico) no tiene defectos detectables en sus hijos/as inmediatos, dado que él ha pasado un gen UBE3A silencioso e inactivo. No importa si este gen tiene una mutación por cuanto cada uno de sus niños heredaron también un cromosoma 15 normal (es decir, un gen UBE3A normal y activo) de su madre. Sin embargo, si su hija portadora de la mutación transmitiera esa misma mutación a algún niño/a, él o ella tendrán SA porque ese niño tendría también un UBE3A inactivo heredado de su padre, y ese es el motivo por el cual ahora no hay esencialmente ninguna actividad UBE3A presente. El mismo tipo de modelo de herencia puede verse en algunas familias con defectos en el Centro de la Impronta.

Consejo Genético y Síndrome de Angelman

Los siguientes aspectos deben ser considerados para comprender los riesgos genéticos del SA. Dadas las complejidades para evaluar los riesgos de recurrencia, se aconseja la consulta genética con un experto familiarizado en este síndrome.

1) Deleción del cromosoma 15

Más del 98% de los casos de deleción ocurren por un factor espontáneo y entonces no se heredan: para estas familias el riesgo de recurrencia es menor al 1%. Sin embargo, el 1-2% de las deleciones ocurren por una anormalidad heredada del cromosoma materno 15, tal como una la translocación cromosómica balanceada. Otro grupo reducido (p.ej. sólo unos pocos casos informados en los escritos) pueden tener SA debido a una muy pequeña deleción de herencia materna, que involucra un área muy chica alrededor del cromosoma incluyendo el gen UBE3A. Para estos casos, y dependiendo del tipo de anormalidad presente, el riesgo de recurrencia materna aumenta. El estudio cromosómico de la madre, incluyendo FISH, puede ayudar a descartar las anormalidades heredadas del cromosoma 15.

2) Disomía paterna uniparental (UPD)

Más del 99% de los casos (UPD) ocurre como un evento aparentemente espontáneo, no heredado. Si una persona tiene SA debido a UPD y tiene un cariotipo normal, se debe presentar un análisis cromosómico de la madre para descartar la rara posibilidad de que una translocación Robertsoniana o si un cromosoma marcador haya sido el factor causante (p.ej. vía generación de gameto materno que fue nulisómico para el cromosoma 15, con la subsecuente “corrección” poscigótica de la disomía paterna).

3) Defecto del Centro de Impronta

Existen dos tipos de defectos de IC: deleciones y no-deleciones. Los casos de no-deleción no aparentan ser heredados y tienen menos de <1% de riesgo de recurrencia. La mayoría de las deleciones del IC no son heredadas, pero una proporción importante de ellas lo es (p.ej. heredadas de la madre) y esto confiere un 50% de riesgo de recurrencia.

4) Mutaciones UBE3A

La mutación del gen UBE3A se puede producir ya sea espontáneamente (p.ej, no heredada y sin riesgos mayores de recurrencia) o puede ser heredada de la madre y tener un 50% de riesgo de recurrencia (ver punto 7 “Herencia improntada”).

5) Personas con SA con mecanismo desconocido (los 4 mecanismos previos han sido eliminados)

Para padres de hijos que tienen estudios genéticos aparentemente normales (sin evidencia de deleción, defecto de la impronta, UPD11 o mutación de UBE3A) y cuyos hijos son diagnosticados sólo clínicamente, no se sabe cual es el riesgo de recurrencia. Existen probabilidades de un riesgo aumentado, pero quizás no exceda el 10%.

6) Mosaicismo en las células germinales

Este término se refiere a un fenómeno en el cual hay un defecto genético en las células gonadales (ovario en el caso de la madre) pero no en otras células del cuerpo. Este hecho puede conllevar erróneamente la determinación de riesgos porque un estudio genético de las células de la sangre de la madre, por ejemplo, será normal, cuando, de hecho haya un defecto genético en la línea germinal de las células de su ovario. Afortunadamente, el mosaicismo en la células gonadales es muy infrecuente. Sin embargo ha sido observado en el SA causado por el mecanismo de deleciones del cromosoma 15, deleciones del Centro de la Impronta y mutaciones del UBE3A.

7) Herencia improntada

Las mutaciones de UBE3A y deleciones del centro de la impronta pueden exhibir herencia improntada en el cual el padre portador puede pasar a sus niños este mismo defecto genético sin importar el sexo, sea niño o niña. Ese hijo/a podrá ser portador/a de SA. Cuando se determina un mecanismo genético heredado en el SA, es necesario que todos los miembros de la familia se realicen estudios genéticos para así identificar a los portadores del defecto.

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