Enfermedades Metabólicas Congénitas: Síndrome de Prader-Willi

El Sindrome de Prader Willi (SPW) es una enfermedad neurogenética compleja y multisistémica, caracterizada por: hipotonia neonatal, retraso del desarrollo psicomotor, hipogonadismo hipogonadotrofico, hiperfagia, obesidad mórbida y dismorfias craneofaciales características como ser disminución del diametro biparietal, ojos almendrados y boca triangular, entre otros elementos fenotípicos. Los pacientes generalmente presentan complicaciones derivadas de su obesidad, tales como patologia osteo-articular, resistencia a la insulina, Diabetes Mellitus tipo 2, hiperlipidemia, arteriosclerosis, falla respiratoria, cor pulmonale factores condicionantes hacia una expectativa de vida aproximada de 20 a 30 años. El síndrome fue descrito inicialmente por J. L. Down en 1887 en una paciente a la que diagnostico de “polisarcia”. Posteriormente Prader, Labhart y Willi en 1956 describieron otros nueve casos y dieron nombre al sindrome. En 1980 Ledbetter descubrió la existencia de una microdelección de la región 15q11-q13 y tres años más tarde Butler y Nicholls observan el fenómeno de impronta genómica en los pacientes con SPW.

La clínica del SPW es cambiante con la edad, existiendo un signo clínico de vital importancia para su diagnóstico temprano: la hipotonía axial neonatal, que siempre no ha de llevar a confirmar o descartar esta entidad. De todas formas, existen unos criterios clínicos descritos por Holm en 1993, y que cumplidos serán ratificados por el estudio molecular. Aunque se ha demostrado el beneficio de la hormona del crecimiento (GH) para niños con SPW, durante pocos años de seguimiento, las comunicaciones de eficacia y seguridad a largo plazo son muy limitadas. Recientemente, el grupo holandés de trabajo sobre el SPW ha publicado los resultados de un estudio prospectivo de 4 años en 55 pacientes con SPW, concluyendo que a la dosis de 1 mg/m2 de GH, mejora la composición corporal por descenso del % de grasa en SDS y la estabilización de la MM en SDS, aumenta el perímetro cefálico y se normaliza la talla en SDS sin efectos adversos. En el 2010, Carrel publicó un estudio comparativo de 21 pacientes con SPW tratados con GH durante 6 años con otro grupo de 27 pacientes de la misma edad no tratados, comprobando que el grupo tratado presenta menor % de grasas, mayor talla y fuerza muscular y valores más elevados del HDL colesterol, concluyendo que el tratamiento con GH a pacientes con SPW, con inicio antes de los 2 años de edad, mejora la composición corporal, la función motora, la talla y el perfil lipídico. La magnitud de estos efectos sugiere que el tratamiento a largo plazo, modifica favorablemente la historia natural del SPW justificando la asunción de los posibles riesgos del tratamiento. El tratamiento del SPW con GH está aprobado en EE.UU. por la FDA en el año 2000 exclusivamente para la corrección de la talla baja, en tanto que en Europa, la EMEA la aprobó en 2001 adicionalmente para la modificación de la composición corporal.

La causa del SPW es la ausencia de los genes de una región critica de aproximadamente 1.5 megabases del cromosoma 15 paterno, bandas q 11 q 13. Los genes de esta región son varios y están individualizados, pero no se conoce con certeza la ausencia de cual o cuales son responsables del mismo. Estos genes sufren el fenómeno de impronta (imprinting), en este caso los genes de origen materno no se expresan a diferencia de los paternos. La ausencia de estos obedece a una deleción de esta región critica del cromosoma 15 paterno, lo que ocurre en el 70% de los casos o a disomia uniparental materna (ambos cromosomas 15 son de origen materno), la que se observa en 25% de los casos. En menos del 5% de los pacientes ha ocurrido una mutación o deleción del centro del imprinting de esta región crítica y en menos del 1 % ha ocurrido una translocación balanceada que involucra al cromosoma 15 paterno y cuyos puntos de fractura se localizan dentro de esta región, dando como resultado una deleción de la banda q11 q13. Entre los genes mas importantes están el gen SNRPN y el gen P. El gen SNRPN que ha sido el gen mas estudiado y que se estima sería el responsable de la mayoría de las características fenotípicas del SPW, codifica para una ribonucleoproteína pequeña, que cumple un rol en el procesamiento del ARN, específicamente en el splicing génico, para que posteriormente ocurra la síntesis de proteínas. Se ha demostrado que SNRPN esta “imprintado” en el cerebro, que es el foco de la mayoría de las manifestaciones de la afección. El gen SNRPN es el que con mayor frecuencia se utiliza con fines diagnósticos. Por otra parte, se sabe que el gen P es un gen no “imprintado” que codifica para albinismo tirosinasa positivo y cuya deleción se ha asociado con la hipopigmentacion que se ve en alrededor de 30% de los individuos con SPW.

La alteración genética condiciona una disfunción hipotalámica que es la responsable del complejo cuadro clínico que caracteriza a este síndrome. La obesidad, es debida fundamentalmente a dos factores: por un lado una disfunción hipotalámica que ocasiona una ausencia de sensación de saciedad, y una ingesta desaforada de alimentos y por otro lado, un metabolismo basal anómalo con unas necesidades energéticas muy bajas para su edad y estatura (aproximadamente 7-8 Kcal./cm. de estatura). Estos dos condicionantes, unidos a los trastornos característicos habituales en los adolescentes y adultos con SPW, hacen del tratamiento de la obesidad un problema muy complejo, siendo habitual la presencia de obesidad mórbida desde la infancia, que puede ocasionar repercusiones orgánicas graves en el adulto joven. Aunque no esta totalmente aclarada la fisiopatología de la obesidad en el SPW, hay estudios que muestran un aumento de los niveles de grelina circulante, hormona orexígena, y que estos niveles no disminuyen adecuadamente tras la ingesta. También se ha observado un retraso significativo en la activación del hipotálamo tras la ingesta de glucosa en los pacientes con SPW respecto a obesos voluntarios en imágenes de resonancia magnética funcional, confirmando la probable disfunción de la saciedad a nivel hipotalámico en los pacientes con SPW.

Independientemente de la obesidad, el SPW se acompaña de alteraciones típicas de la composición corporal. Característicamente presentan una masa magra reducida y un aumento del porcentaje de grasa corporal respecto a poblaciones control con peso normal u obesidad. Aparentemente, estas alteraciones se acentuarían con la edad. En general se acepta que estas alteraciones estarían en parte relacionadas con un déficit de hormona de crecimiento (GH) y de hecho, diversos estudios han mostrado el beneficio de tratar a los niños con SPW con GH, lográndose una mejoría en la composición corporal, la utilización de la grasa, la agilidad y potencia física y mejoría en el crecimiento tal y como se ha comentado previamente. No está suficientemente evaluada la utilidad de la GH en el paciente adulto ya obeso con SPW, pero hay estudios preliminares que muestran que los adultos con SPW pueden presentar un déficit parcial de GH, y que el tratamiento con GH logra un descenso significativo de la grasa corporal y un incremento de la masa muscular sin efectos secundarios adversos, asi como efectos beneficiosos en la velocidad y flexibilidad mental y la motricidad. En pacientes con SPW existe disminución de la capacidad secretora de insulina y una conservación relativa de la sensibilidad a la insulina respecto a pacientes con obesidad no sindrómica. El hipogonadismo hipogonadotropo en el SPW se cree podría ser debido a lesiones a nivel hipotalámico, centros superiores del SNC e incluso a factores periféricos. La causa de la criptorquidia en varones se asocia a un déficit en la secreción de gonadotropinas por parte de la hipófisis fetal: hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH). Las niñas también suelen presentar un hipogonadismo hipogonadotropo y amenorrea primaria, aunque han sido descritos casos de retraso puberal, desarrollo puberal normal e incluso menarquía precoz en estas pacientes.

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