Las anemias
hemolíticas hereditarias se deben a defectos congénitos de alguno de los 3
componentes de los hematíes: la membrana, las enzimas o la hemoglobina.
Trastornos
de la membrana de los hematíes:
1.
Esferocitosis
hereditaria.
Este proceso se caracteriza
por la presencia de hematíes esféricos debido a un defecto molecular que afecta
a una de las proteínas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria, y que da
lugar a la pérdida de porciones de la membrana y por tanto a una disminución
del cociente superficie/volumen y, consecutivamente, a esferocitosis. Este proceso
suele tener una herencia autosómica dominante y una incidencia aproximada de 1:1000
a 1:4500. En un 20% de pacientes, la ausencia de alteraciones hematológicas en los
familiares sugiere que la herencia es autosómica recesiva o, menos veces debida
a una mutación espontánea. A veces, el proceso se manifiesta en la primera
infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la vida adulta.
Los principales signos clínicos son anemia, esplenomegalia e ictericia. En los
huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de de la médula
ósea. Como la capacidad de la médula ósea para aumentar la eritropoyesis es de
seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la
hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede
incluso faltar del todo en un individuo que, por lo demás está sano. La
alteración molecular de la esferocitosis hereditaria afecta a las proteínas del
citoesqueleto estructural, principalmente a las que son responsables de anclar
la doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto básico. Casi todos los
paciente tienen un déficit significativo de espectrina que, algunas veces, es
secundario a un defecto molecular hereditario de esa proteína. Alrededor del
50% de los pacientes tiene también un defecto de ankirina, una proteína que
forma un puente entre la proteína 3 y la espectrina. Los pacientes con herencia
recesiva del déficit de ankirina tienen una anemia más intensa que aquellos
otros pacientes, más frecuentes, que heredan el defecto de forma dominante. Un
25% aproximadamente de los pacientes tiene una mutación que origina un déficit
de la proteína 3 y una anemia ligera cuya herencia es dominante.
2.
Eliptocitosis
hereditaria y piropoiquilocitosis hereditaria
En las aves, los
reptiles, el camello y la llama se encuentran normalmente hematíes de forma
ovalada o elíptica; pero en los seres humanos esta morfología de los hematíes
sólo se observa en cuantía considerable en la eliptocitosis hereditaria,
un trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1
de cada 4000 o 5000 habitantes, incidencia similar a la de la esferocitosis
hereditaria. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar
la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la mayoría
de los afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina
eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. En algunas
familias, los individuos afectos tienen un déficitl de la proteína de la
membrana eritorictaria, que es importante para estabilizar la unión de la
espectrina con la actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total
de esta proteína tienen una hemólisis más intensa. La inmensa mayoría de los
pacientes sólo tiene una hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de más de
120 g/L, menos del 4% de reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y
supervivencia de los hematíes justo por debajo de los límites normales. En un
10 a 15% de pacientes en los que las alteraciones son más acusadas, la
incidencia de hemólisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de
los hematíes es tan breve como 5 días y los reticulocitos se elevan hasta el
20%. Haya o no anemia, en un 25% de los casos como mínimo, y mas frecuentemente
en mas del 75% de ellos se observan hematíes elípticos, con un cociente axial (anchura/longitud)
menor de 0,78. Los pacientes con hemólisis suelen tener microovalocitos, hematíes
de formas extrañas y fragmentos de hematíes; todos ellos aumentan en número
después de la esplenectomía. La intensidad de la hemólisis con guarda relación
con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal, pero
puede estar aumentada en los pacientes con hemólisis manifiesta.
La
piropoiquilocitosis hereditaria es un trastorno poco frecuente que tiene relación
con la eliptocitosis hereditaria, pues existen casos de ambas anomalías en la misma
familia. Se caracteriza por hematíes microcíticos y de forma extraña que se rompen
a temperaturas de 44 a 45º C (mientras que los hematíes normales resisten hasta
hasta 49º C). se debe a un déficit de espectrina y a una alteración del
autoensamblaje de la espectrina. La hemólisis suele ser intensa, se diagnostica
en la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía.
3.
Estomatocitosis
hereditaria
Los estomatocitos son
hematíes cóncavos por una de sus caras y covexos por la otra. Esto produce una
zona central hendida, en forma de boca de pez, que aparece pálida en los frotis
secos. El síndrome de anemia hemolítica hereditaria con estomatocitos se hereda
con carácter autosómico dominante. Los hematíes son más permeables al sodio y
al potasio de lo normal, hecho que está compensado por el mayor transporte activo
de estos cationes. En algunos pacientes hay hematíes hinchados que contienen agua
e iones en exceso y una disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular
media (estomatocitos sobrehidratados, “hidrocitosis”); en muchos pacientes
falta la proteína estomatina de la membrana eritrocitaria. En otros pacientes,
los hematíes están encogidos, con menor contenido de agua y de iones, y aumento
de la concentración de hemoglobina corpuscular media (estomatocitos
deshidratados, “xerocitosis”). La mayoría de los pacientes tiene esplenomegalia.
La esplenectomía disminuye pero no corrige del todo el proceso hemolítico; sus
indicaciones son las mismas que en la esferocitosis hereditaria.
Defectos
enzimáticos de los hematíes.
Mientras maduran, los
hematíes van perdiendo su núcleo, los ribosomas y las mitocondrias y, por
tanto, su capacidad para la síntesis de proteínas y la fosforilación oxidativa.
El metabolismo intermediario de los hematíes maduros circulantes es bastante simple
en consonancia con sus moderadas exigencias metabólicas. El hematíe tiene que obtener
el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder impulsar la bomba de cationes que
mantiene el medio iónico intraeritrocitario. También se necesita energía en
pequeña cantidad para mantener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso
(Fe++) y quizá para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Aproximadamente
un 10% de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a través de la vía
de la hexosamonofostato. Esta vía protege a la hemoglobina y a la membrana de
los oxidantes exógenos, entre ellos ciertos fármacos.
1.
Defectos de la
vía de EMBDEN-MEYERHOF
En general, todas
estas enzimopatias tienen una fisiopatología y unas manifestaciones clínicas
parecidas. Los pacientes presentan una anemia congénita no esferocítica de
intensidad variable. Los hematíes suelen tener un déficit relativo de ATP, y como
consecuencia de ello se pierde parte del potasio intracelular. Las alteraciones
morfológicas de los hematíes indican que la membrana eritoricitaria esta
afectada por el defecto enzimático. Estos hematíes tienen tendencia a ser más
rígidos y a ser secuestrados mas fácilmente por el sistema
mononuclear-fagocítico. Algunos de estos déficit de las enzimas glucolíticas,
como la piruvatocinasas (PK) y la hexocinasa, son exclusivos de hematíe, sin que
se haya observado alteración metabólica evidente en los leucocitos ni en otras
células que han sido estudiadas; en el caso de déficit de PK, esto se debe a
isoenzimas que son exclusivas del hematíe. En otros trastornos, el déficit
enzimático es más extenso. En el déficit de isomerasa de glucosafosfato y en el
déficit de kinasa de fosfoglicerato participan también los leucocitos, aunque
los individuos afectados aparentemente no tienen alteraciones de la función
leucocitaria. Las personas con déficit de isomerasa de triosafosfato tienen
niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, en las células musculares y en
el líquido cefalorraquideo. Además están afectados por un proceso neurológico
progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofrutocinasa tienen una
miopatía.
Alrededor del 95% de
todos los defectos conocidos de las enzimas glucolíticas se deben al déficit de
PK, y un 4% al déficit de isomerasa de glucosa-fosfato. El déficit de PK es
consecuencia de diversas mutaciones. Algunas de estas mutaciones de sentido
erróneo dan lugar a reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato)
con una molécula potenciadora (fructosa 1,6-difosfato) o con el ADP. Por eso
las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio son muy variables
dentro de la población de sujetos afectados por el déficit de PK. La mayoría de
ellos son heterocigotos compuestos que han heredado un defecto enzimático distinto
de cada progenitor. La mayor parte de los defectos de las enzimas glucolíticas
se heredan de forma recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados
son heterocigotos. Estos, en general, poseen la mitad de nivel normal de la
actividad enzimática defectuosa, lo cual es más que suficiente para mantener
una función metabólica normal. Por ello son individuos completamente
asintomáticos. Como la frecuencia de los genes de este grupo de enzimopatias es
baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos sean muchas veces
descendientes de una pareja formada por sujetos consanguíneos. Con mayor frecuencia
los individuos afectados son heterocigotos compuestos. El déficit de kinasa de fosfoglicerato
se hereda como un proceso ligado al sexo. Los varones afectados sufren una
anemia hemolítica intensa, mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno
hemolítico leve.
2.
Defectos en la
vía de la Hexosa-Monofosfato
El hematíe normal
posee una dotación suficiente para protegerse contra los agentes oxidantes.
Durante la exposición a un fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales
de oxígeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a través de la vía de la hexosa
monofosfato aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glucation
reducido y se protege de la oxidación de los grupos sulfidrilo de la
hemoglobina y a la membrana de los hematíes. Los individuos con defectos
heredados de la vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hematíes
un nivel suficiente de glucation reducido. Como consecuencia de ello los grupos
sulfidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina precipita dentro del
hematíe formando los cuerpos de Heinz.
3.
Déficit de
G6PD
Se trata del más
frecuente de los defectos congénitos de esta vía; afecta a más de 200 millones
de personas en todo el mundo y, los mismos que la hemoglobina S, es probable
que proteja parcialmente al paciente de padecer paludismo, al crear un alojamiento
defectuoso para el merozoito. Existe gran heterogeneidad genética entre los individuos
afectados, habiéndose descrito más de 400 variedades de déficit de G6PD. En la
mayoría de los casos la alteración consiste en la sustitución de una o más
bases, lo que va seguido del cambio de un aminoácido por otro, pero no en una
deleción o truncamiento de la proteína. Las mutaciones generan diferencias en
la movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la
estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan
variable, que va desde una anemia hemolítica no esferoscitica sin agresión
oxidante demostrable, pasando por una anemia hemolítica que sólo se manifiesta
ante un estímulo oxidante leve o intenso, hasta la ausencia completa de
alteraciones detectables. La G6PD normal se conoce como tipo B. El gen de la
G6PD está situado en el cromosoma X. por eso, este déficit es un rasgo ligado a
X. Los varones afectados (homicigotos) heredan el gen anormal de su madre, que suele
ser una portadora (heterocigota). Debido a la inactivación de uno de los dos cromosomas
X, el heterocigoto tienen dos poblaciones de hematíes: una normal y otra con
déficit de G6PD. La mayoría de las mujeres son portadoras asintomáticas. Las
mujeres en quienes casualmente se descubre un elevado porcentaje de hematíes
deficitarios en esta enzima se
parecen a los varones hemicigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende
un 50% durante los 120 días que dura la vida de un hematíe. Los problemas
clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas se someten a alguna
forma de agresión ambiental. Lo más frecuente es que los episodios de hemólisis
sean desencadenados por infecciones víricas y bacterianas. Se desconoce el mecanismo
por el que ocurre esto. Además, los fármacos y agentes tóxicos que amenazan con
oxidar a los hematíes (los más frecuentes son las sulfamidas, los antipalúdicos
y la nitrofurantoína) producen hemólisis en los individuos con déficit de G6PD.
4.
Otros defectos
de la vía de la Hexosa Mono-fosfato
Se conocen algunas
familias que presentan un déficit congénito de glucation en los hematíes debido a un
defecto de cualquiera de las dos enzimas responsables de la síntesis de este
tripéptido. Los individuos afectados padecen anemia hemoítica con cuerpos de Heinz que
se agrava con los agentes oxidantes. Se ha publicado la existencia del déficit
de reductasa de glucation, pero no está plenamente demostrada su relación con
una hemólisis clínicamente importante.
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