Genética de las Enfermedades Mentales: Depresión

La depresión es un trastorno mental frecuente, que se caracteriza por la presencia de tristeza, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o falta de autoestima, trastornos del sueño o del apetito, sensación de cansancio y falta de concentración. La depresión puede llegar a hacerse crónica o recurrente y dificultar sensiblemente el desempeño en el trabajo o la escuela y la capacidad para afrontar la vida diaria. En su forma más grave, puede conducir al suicidio. Si es leve, se puede tratar sin necesidad de medicamentos, pero cuando tiene carácter moderado o grave se pueden necesitar medicamentos y psicoterapia profesional. La depresión es un trastorno que se puede diagnosticar de forma fiable y que puede ser tratado por no especialistas en el ámbito de la atención primaria.

La depresión puede aparecer en cualquier época de la vida, siendo más frecuente entre los 18 y 44 años de edad y con una edad media de inicio de alrededor de 27 años. La incidencia de este trastorno en la población es de 10 nuevos casos por cada 1000 individuos a lo largo de un año. Los estudios epidemiológicos ponen de manifiesto, con algunas excepciones, que en las mujeres la prevalencia, incidencia y riesgo mórbido por el trastorno depresivo son dos veces mayores que en los hombres. De esta manera, la prevalencia del trastorno en muestras de población general varía en un rango del 2,6% al 5,5% en los hombres y del 6,0% al 11,8% en las mujeres. Otros estudios que contemplan fenotipos más amplios de depresión muestran prevalencias mucho más elevadas, con un rango de variación que va desde un 10-12% en hombres hasta un 20-25% en mujeres.

La depresión, al igual que la mayoría de enfermedades que afectan al ser humano, tiene un componente genético y un componente ambiental. Esta enfermedad no sigue un patrón clásico de herencia mendeliana, sino que se considera que sigue un modelo de umbral de susceptibilidad. Este modelo explica que hay una variable que es “susceptibilidad para desarrollar la enfermedad” y que ésta se reparte de forma continua en la población, de manera que solo los individuos que superen un determinado umbral de esta variable manifestarán el trastorno. Neurotrasmisores y hormonas como la serotonina, la dopamina y la norepinefrina están vinculadas con la depresión, ya que problemas como una capacidad baja para producirlas hace que las personas estén predispuestas a tomarse peor algunas situaciones. Dos estudios independientes de investigadores de la Universidad de Washington (EEUU) y del King’s College de Londres (Reino Unido) identificaron una región del cromosoma 3 que contiene hasta 90 genes relacionados con la depresión severa. Por otro lado, un estudio en el que se secuenció parcialmente el genoma de 5303 mujeres chinas con depresión clínica hecho por un consorcio científico internacional halló dos genes en el cromosoma 10 implicados en el desarrollo de la depresión: SIRT1 y LHPP. El gen SIRT1 (sirtuina) está implicado en la generación de mitocondrias (orgánulos que dan energía a la célula), lo que sugiere que las mitocondrias podrían estar implicadas en este trastorno mental. Se ha visto que los pacientes con depresión tienen más ADN mitocondrial. El gen LHPP (fosfolisina fosfohistidina), en cambio, es un gran desconocido. Sin embargo, según estos estudios, los genes no tienen la última palabra a la hora de determinar si una persona va a sufrir o no depresión, el ambiente es también un factor importante y un entorno favorable puede anular la predisposición escrita en el ADN. Del mismo modo, también es posible tener depresión en ausencia de una predisposición genética si se está en un entorno desfavorable (monótono, estresante…).

La depresión mayor, junto con episodios maníacos y trastornos psicóticos son los principales trastornos mentales asociados a suicidio e intento suicidio. Síntomas independientes como ansiedad, agitación, alteración del sueño y trastornos psicosomáticos, así como los cambios de carácter y la labilidad afectiva e irritabilidad son menos habituales. El riesgo aumenta cuando los trastornos del estado de ánimo (como la depresión) se asocian con el abuso de sustancias, alcoholismo y/o existen antecedentes de conductas agresivas. Un análisis, realizado por científicos de la University of Western Ontario, del tejido cerebral de personas depresivas que se suicidaron, en comparación con el tejido de personas que murieron repentinamente, como de ataques al corazón u otras causas, señala que el genoma de los suicidas se había modificado químicamente siguiendo un proceso normalmente relacionado con la regulación celular denominado regulación epigenética. El ADN de los seres humanos codifica aproximadamente 40.000 genes y estos genes son los mismos en todas las células de nuestro cuerpo. La única razón por la que una célula de la piel se convierte en una célula de la piel en lugar de en una célula del corazón (por poner un ejemplo) es que sólo una parte de esos 40.000 genes se expresan, mientras el resto son paralizados por el proceso epigenético de la metilación del ADN. Los científicos descubrieron que la tasa de metilación en los cerebros de los suicidas era diez veces mayor que la de los cerebros del otro grupo de fallecidos. El gen que había sido “detenido” en las personas depresivas analizadas era el receptor de uno de los neurotrasmisores que juega un importante papel en la regulación del comportamiento. Según los investigadores, esto demuestra que los factores genéticos y ambientales interactúan para producir modificaciones específicas en los circuitos del cerebro y que dichas modificaciones perduran en el tiempo. 

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga, España) en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.

Aspectos genéticos del Trastorno del Espectro Autista (TEA)

En el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM, según sus siglas en inglés) se incluye por primera vez la categoría "trastornos del espectro autista" en la edición de 2013 (DSM-5). En la edición de 1994 (DSM-IV) se usaba la categoría de trastorno generalizado del desarrollo, que incluía 5 subcategorías: el autismo, el síndrome de Asperger, el síndrome de Rett, el trastorno desintegrativo infantil y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS, en inglés).

En el DSM-5, como queda dicho, el término "trastorno generalizado del desarrollo" se sustituye por el de "trastornos del espectro autista", sin subcategorías (queriendo así reflejar el consenso científico de que síndromes anteriormente considerados como subtipos son en realidad manifestaciones diversas de un mismo trastorno), y se excluyen de él el síndrome de Rett y el trastorno desintegrativo de la infancia. En la actualidad, se acepta que existen diferentes “tipos” de autismo y que varían de forma considerable en su severidad. Un sólido cuerpo de evidencia puntualiza que los factores genéticos juegan un papel primario en la etiología de los TEA. Sin embargo, las causas de este comportamiento diferencial, puede ser el resultado de complejas combinaciones de influencias genéticas y ambientales, esto es, una mezcla de la naturaleza y la crianza (del inglés "nature and nurture").

Según el DSM-5, el autismo se caracteriza por retraso o alteraciones del funcionamiento antes de los tres años de edad en una o más de las siguientes esferas: interacción social y comunicación; patrones de comportamiento, intereses y actividades restringidos, repetitivos y estereotipados.

Características

1.   Déficit en la reciprocidad socio – emocional, que oscilan desde un acercamiento social inadecuado y errores en el toma y daca de una conversación; un nivel reducido de compartir intereses, emociones o afectos; fracaso para iniciar o responder a las interacciones sociales.

2.   Déficit en las conductas de comunicación no verbal empleados para la interacción.

3.  Déficit en el desarrollo, mantenimiento y comprensión de las relaciones; que abarcan; por ejemplo, desde las dificultades para ajustar su conducta para adaptarse a varios contextos sociales; dificultades para compartir el juego imaginativo o para hacer amigos, hasta la ausencia de interés por los iguales.

La gravedad está basada en las deficiencias en la comunicación social y en los patrones de conducta restrictivos o repetitivos. Existen diversas teorías sobre qué causa el  trastorno del espectro autista entre las que hay que indicar factores ambientales, la edad de los padres en el momento de la gestación, etc. pero en este blog nos centramos en las posibles causas de origen genético.

El autismo al parecer es mayoritariamente genético en su origen y la mayoría de los niños con autismo heredan el desorden de sus padres. Lo que se sabe del Autismo, desde el punto de vista genético, es poco: Es un desorden genético, heredado de los padres; Se encuentra ligado a más de un gen mutado (Poligénica); Es afectado por factores ambientales (Epigénicos); Carece de datos genealógicos, ya que muchas mutaciones aparecen de novo, es decir, las mutaciones se originan en el paciente autista; Se presenta con mayor frecuencia en el género masculino; Está asociado con el Complejo Mayor De Histocompatibilidad Tipo DR4; Existen antecedentes familiares asociados con alergias, asma, diabetes, artritis, colitis, enfermedad celiaca, tiroiditis y otras enfermedades autoinmunes; Y en la actualidad se empiezan a asociar varios Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP) con la aparición del trastorno del espectro autista.

Los Polimorfismos de nucleótido único, frecuentemente llamados SNPs, son el tipo más común de variación genética entre las personas. Cada SNP representa una diferencia en un solo bloque de construcción de ADN, llamado nucleótido. Por ejemplo, un SNP puede reemplazar el nucleótido citosina (C) con la timina nucleótido (T) en un determinado tramo de ADN. Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP y sí una mutación puntual. Los SNPs normalmente se producen durante todo el ADN de una persona. Se producen una vez cada 300 nucleótidos en promedio, lo que significa que hay aproximadamente 10 millones de SNPs en el genoma humano. Por lo general, estas variaciones se encuentran en el ADN, entre los genes. Pueden actuar como marcadores biológicos, ayudando a los científicos a localizar genes asociados con enfermedades. Cuando los SNPs se producen dentro de un gen o de una región reguladora  cerca de un gen, pueden desempeñar un papel más directo en la enfermedad, al afectar la función del gen. Entre los SNP’s relacionados con el Autismo se han detectado entre otros los siguientes:

• MTHFr- Metileno Tetrahidrofolato Reductasa
• COMT- Catecolamina O- Metiltransferasa
• MTRR/MTR- Metionina Sintasa y Metionina Sintasa   Reductasa
• GST P1 y M1 Nulas - Glutatión S- Transferasa
• GLAST y GLT-1 – Transporte de Glutamato
• GABRB3- Receptor GABA
• OXTR – Receptor de Oxitocina
• UBE3A Mutante (ubiquitina ligasa)
• CPOX – Corproporfirina Oxidasa
• PON1 – Paroxonasa
• Met tirosina kinasa receptor

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Distrofias musculares asociadas a distrofina: Duchenne y Becker

Las distrofinopatías son trastornos neuromusculares causados por mutaciones en el gen de la distrofina o DMD. El espectro clínico incluye las formas clásicas y graves como la distrofia muscular de Duchenne (DMD; MIM 310200), la forma de inicio más tardío como es la distrofia muscular de Becker (BMD; MIM 300376) y las variantes más leves como son el síndrome de mialgias-calambres y la hiperckemia. El gen de la distrofina fue uno de los primeros en aislarse en 1987 merced a la estrategia de la clonación posicional. La genética molecular del gen DMD se resume en los siguientes puntos: 1) localización en Xp21.2; 2) un tamaño de 2,3 Mb, con un total de 79 exones y 13,9 kb de ORF o pauta de lectura; 3) se expresa en músculo esquelético y cardíaco y, también en tejido nervioso, retina y otros tejidos aunque en menor medida; 4) se regula de un modo complejo teniendo secuencias promotoras específicas de tejido cerebral, muscular, célula de Purkinje, retina y otros; 5) en el 65 por cien de los casos la mutación es una deleción de tamaño variable, mientras que en un 5 por cien la mutación es una duplicación y en el resto de pacientes la patología molecular es una mutación puntual; 6) la variabilidad clínica, especialmente la relativa a la forma Duchenne versus la forma Becker, se explica mayoritariamente por la hipótesis de la ruptura (DMD) o no (DMB) de la pauta de lectura del gen delecionado. Estas mutaciones son responsables de  hasta el 98% de todos los casos de DMD / BMD.

Debido a que el gen DMD se encuentra en el brazo corto del cromosoma X estas enfermedades se heredan con carácter recesivo ligado al X. La DMD tiene una de las tasas de mutación más altas conocidas en el hombre: 1 mutación cada 10.000 gametos por generación. En un tercio de los pacientes no hay historia familiar previa, considerándose, pues, que la enfermedad se produce por una mutación de novo, bien en la madre, bien en uno de los abuelos maternos. Generalmente, la debilidad muscular se inicia entre los dos y tres años de edad aunque su aparición puede retrasarse. El niño tiene dificultad para correr, saltar, subir escaleras e incorporarse del suelo. Presenta una marcha patosa, lordosis lumbar e hipertrofia de las pantorrillas. La debilidad muscular afecta selectivamente a la musculatura proximal empezando por los miembros inferiores. El músculo cardíaco también está afectado y se ha descrito retraso mental en algunos pacientes. Los niños necesitan silla de ruedas antes de los 12 años y fallecen hacia el final de la segunda década o principio de le tercera de la vida. La BMD manifiesta un cuadro clínico similar pero con un curso natural mucho más leve, aunque variable, con un inicio más tardío, debilidad menos marcada y progresión más lenta. Estos pacientes típicamente mantienen la deambulación más allá de los 16 años y suelen sobrevivir después de los 30 años.

En esta enfermedad el consejo genético es una herramienta fundamental para el manejo clínico de los pacientes y de sus familiares, especialmente de las mujeres -madres y hermanas- por el carácter de enfermedad muy grave con transmisión ligada al X. Las mujeres con hijos enfermos y antecedentes familiares son portadoras obligadas y su riesgo de transmisión de la enfermedad a los hijos varones y del rasgo de portadora a las hijas es del 50 por cien. Por el contrario, en el caso cada vez más frecuente de los casos aislados sin antecedentes en la familia, la madre del enfermo tiene un riesgo a priori de que sea portadora de un tercio. En este contexto clínico y genealógico, el diagnóstico molecular de los pacientes y de las mujeres de su familia se convierte en una técnica básica para establecer si son o no portadoras. Además, el diagnóstico prenatal es una herramienta de primer orden en el consejo genético que se ofrece a las familias. El análisis molecular se realiza, fundamentalmente, buscando deleciones del gen DMD mediante técnicas de transferencia de Southern y de PCR múltiple. Estas deleciones son las responsables de hasta un 98% de los casos de DMD y BMD.

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Enfermedades Mentales y Genética: Esquizofrenia

La esquizofrenia es un diagnóstico psiquiátrico que se utiliza para personas con un grupo de trastornos mentales crónicos y graves, caracterizado a menudo por conductas que resultan anómalas para la comunidad, falta de percepción de la realidad, alteraciones en la percepción o en la expresión de la alteración de la realidad. La esquizofrenia causa además un cambio mantenido en varios aspectos del funcionamiento psíquico del individuo, principalmente de la conciencia de realidad, y una desorganización neuropsicológica más o menos compleja, en especial de las funciones ejecutivas, que lleva a una dificultad para mantener conductas motivadas y dirigidas a metas, y una significativa disfunción social. Entre los síntomas frecuentes están las creencias falsas, un pensamiento poco definido o confuso, alucinaciones auditivas, reducción de las actividades de relación y de la expresión de emociones, e inactividad.

Antecedentes familiares.

La prevalencia de la esquizofrenia se incrementa al 10 % en los parientes de primer grado de sujetos con esquizofrenia, índice aún más alto en familias con varios miembros que presentan la enfermedad. La incidencia de la esquizofrenia aumenta cuando la consanguinidad es más estrecha. Hay evidencia de que la heredabilidad de la esquizofrenia es aproximadamente del 80 %. Se ha propuesto que en la descendencia de dos esquizofrénicos, un tercio serían esquizofrénicos, otro tercio 'excéntricos' y solo un tercio 'normales' (UCM). 

Aspectos Genéticos

En la actualidad se han identificado casi 600 genes cuya actividad estaba mal regulada en las neuronas aisladas de los pacientes esquizofrénicos. Aun así, la investigación actual estima que el ambiente juega un considerable rol en la expresión de los genes involucrados en el trastorno. Esto es, poseer una carga genética importante no significa que la condición vaya a desarrollarse necesariamente. La mejor prueba de ello son las tasas de concordancia genética, es decir, la proporción de parejas de gemelos en que ambos tienen la condición, que se han estimado en alrededor de un 48% para gemelos monocigóticos y un 4% para gemelos dicigóticos. Esto es, en el 48% de las parejas de gemelos monocigóticos los dos coinciden en el diagnóstico. Esto indica la alta heredabilidad de la esquizofrenia, pero también muestra la enorme influencia del ambiente, ya que el resto de las parejas gemelas solo tienen a un miembro con la condición, a pesar de que los gemelos monocigóticos comparten la casi totalidad de sus genes.

Entre los genes involucrados, se ha notado la ausencia de CACNA1B y DOC2A en pacientes con esquizofrenia, que son genes que codifican proteínas de señalización mediados por calcio en la excitación de neuronas. Otros dos genes, RET y RIT2, que se hallan implicados en la formación del tubo neural, presentan variantes específicas en pacientes con esquizofrenia. Existe evidencia sustancial, aunque no incontrovertible, de que el gen de la Neurregulina 1 (NRG1), en el brazo largo del cromosoma 8, estaría implicado en la susceptibilidad a la esquizofrenia.

Estudios de ligamiento y de asociación del genoma han relacionado múltiples genes con una mayor susceptibilidad de padecer esquizofrenia, como es el caso de Neurorregulina 1, cuya región 5’ parece ser la más consistentemente asociada con la enfermedad. Se trata de una proteína transmembrana que puede dar lugar a cortes proteolíticos, liberando fragmentos extracelulares, intracelulares, receptores transmembrana o proteínas señalizadoras unidas a membrana. Señaliza vía ErbB y regula receptores NMDA a través de PSD-95, estando implicada en la diferenciación neuronal y la migración, por lo que parece jugar un importante papel en el desarrollo del sistema nervioso. No obstante, su papel funcional en la esquizofrenia aún no está claro, aunque se postula que podría actuar bloqueando los receptores NMDA, de acuerdo con la hipótesis glutamatérgica.

La Disbindina (proteína de unión a distrobrevina I) también ha sido identificada como un gen asociado a la esquizofrenia. Se trata de una proteína muy abundante y ampliamente distribuida en el cerebro, principalmente en el hipocampo. Se ha observado que en cerebros post-mortem de pacientes esquizofrénicos se encuentran bajos niveles de disbindina, posiblemente por la presencia de polimorfismos que alteren su expresión.

También se ha relacionado con esquizofrenia la presencia de alteraciones en el Activador D-Aminoácido Oxidasa (DAOA), el cual está implicado en la oxidación de la D-Serina que puede actuar como coagonista de los receptores de NMDA, pudiendo ser consistente con la hipótesis glutamatérgica. Se ha hallado una fuerte asociación genética entre el cromosoma 22 y la esquizofrenia, concretamente se han encontrado delecciones de 1.5 a 3 Mb en el gen VCFS. Aproximadamente un 20-30% de los pacientes con esquizofrenia presentan esta alteración. No obstante, el gen del cromosoma 22 que más atención ha recibido es el que codifica para la Catecol-O-metiltransferasa (COMT), en el que se han hallado mutaciones puntuales y delecciones.

Otro posible gen implicado es DISC1. Se han encontrado traslocaciones de este gen principalmente relacionadas con trastornos afectivos y trastornos esquizofrénicos. También se ha relacionado la presencia de un polimorfismo de este gen (S704C) que se ha relacionado con una función hipocampal alterada y trastornos cognitivos y de la memoria. Se trata de una proteína que interacciona con múltiples dianas implicadas en distintas funciones celulares, como la migración neuronal, la función sináptica, la extensión de las neuritas y la interacción con microtúbulos y proteínas del citoesqueleto, y factores de transcripción de factores de iniciación de la traducción del DNA, de modo que, de manera indirecta, DISC1 podría controlar todas estas funciones celulares.

En un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado 13 nuevos loci que podrían suponer un factor de riesgo para padecer esquizofrenia. En estos loci se encontró una elevada presencia de SNPs (Single Nucleotide Polymorfism) en los genes que codifican las subunidades de los canales de calcio tipo L CACNA1C (Cavα1c ), CACNB2 (Cavβ2)y en los genes ACTR1A (α-centractina), CNNM2 (transportador de cationes divalentes), TNNC1 (troponina C), CALHM1, CALHM2 y CALHM3 (Genes moduladores de la homeostasis del calcio). También se encontraron gran cantidad de SNPs asociados a la región del MHC, concretamente en DRB9 y en la región intergénica DRA-DRB5, así como en regiones del genoma que codifican lincRNAs (Long intergenic non-coding RNAs) los cuales se sospecha que actúan como reguladores de la epigenética y del desarrollo.

Resulta destacable el hallazgo de SNPs en regiones hipersensibles a la acción de la DNAsa I, los cuales tienen un papel como marcadores para la apertura de la cromatina, regulando por tanto la expresión génica de determinadas regiones del genoma. No obstante, en este estudio, la región rica en SNPs más asociada con la esquizofrenia fue la encontrada a 39 kb upstream del gen miR137. Dicho SNPs podría controlar la transcripción del gen, alterando su actividad. También se ha encontrado alta presencia de SNPs en el cromosoma 2 concretamente en C2orf69, C2orf47 y TYW5 y en otras 5 regiones como el locus del MHC (cromosoma 6) AS3MT-CNNM2-NT5C2 (cromosoma10), MAD1L1 (cromosoma 7), RP11-586K2.1 y TCF4 (cromosoma 18) y NLGN4X y MECP2 (cromosoma X).

Un hecho destacable es la aparente asociación entre los genes que predisponen a la esquizofrenia y a los trastornos bipolares, incluyendo varios genes candidatos prometedores como el gen G72/G30. Además de las evidencias genéticas, para Nil Kaymaz y Jim van Os el inicio de ambas tiene lugar entre la adolescencia y la edad adulta joven, con un inicio más temprano en los hombres, incidencias y prevalencias parecidas, factores de riesgo similares, estudios de neuroimagen que revelan cambios parecidos y algunas similitudes en los cuadros clínicos apoyan la interrelación de estas dos enfermedades, poniendo en crítica la clásica división entre esquizofrenia y bipolaridad o entre trastornos psicóticos afectivos y no afectivos en los manuales de diagnóstico DSM y el CIE.

Por otro lado, la esquizofrenia y el trastorno bipolar son indudablemente enfermedades heterogéneas, hecho planteado originalmente desde Kraepelin y reflejan ser la influencia de numerosos factores ambientales y genéticos. Por ejemplo, la posibilidad de padecer de esquizofrenia no aumenta si un familiar en primer grado es diagnosticado de enfermedad bipolar, como tampoco aumenta la posibilidad de tener una enfermedad bipolar si un familiar padece de esquizofrenia. Es probable que los trastornos esquizoafectivos, que poseen una sintomatología tanto esquizofrénica como afectiva en distintas proporciones, tengan en algunos casos una base genética. Sin embargo, los estudios de ligamiento de estos trastornos no han producido resultados concluyentes debido a la implicación de muchos genes con efectos pequeños. Estos resultados ponen de manifiesto algunas de las dificultades de estudiar enfermedades tan complejas.

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Nutrigenómica y Obesidad

La obesidad es una enfermedad crónica de origen multifactorial con características de epidemia en los países occidentales. Desde hace tiempo, la obesidad ha dejado de ser considerada simplemente un problema estético para convertirse en un verdadero problema de salud pública ya que es un factor de riesgo asociado a muchas otras enfermedades como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, enfermedades inflamatorias y ciertos tipos de cáncer. Además, se ha comprobado que los individuos obesos presentan una mayor probabilidad de contraer enfermedades infecciosas y responden peor a determinados tipos de vacunas comparados con individuos delgados. Según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que al año fallecen aproximadamente 3,4 millones de personas debido a la obesidad. En España, el Instituto Nacional de Estadística (INE), calcula que el 18% de los varones y el 16% de las mujeres en edad adulta presentan obesidad.

Existen numerosas causas de la obesidad, entre ellas la dieta y el sedentarismo tienen gran parte de responsabilidad así como alteraciones hormonales, factores sociológicos, medioambientales o neuroendocrinos. En los últimos años con el desarrollo de la genética molecular se ha aplicado esta tecnología al estudio de la obesidad.  En la actualidad, se considera que la obesidad se debe en la mayoría de los casos a interacciones complejas entre todos estos factores. Se han identificado hasta 430 sitios cromosómicos con genes y regiones genómicas relacionados con la regulación de procesos metabólicos, el gasto energético y la ingesta de alimentos. Sin embargo, estos estudios también han demostrado que la contribución aparente sobre la masa y la composición corporal de muchos de los genes identificados es relativamente baja, sugiriendo que todavía se desconocen muchos genes, procesos metabólicos y/o interacciones con otros factores de riesgo que puedan explicar cómo se origina la obesidad. De hecho, el gen FTO (del inglés, fat mass and obesity-associated gene) decubierto en 2007 y que parece ser el que mayor incidencia tiene, por sí mismo sólo influye en aproximadamente el 1% de la variación del peso corporal.

En los últimos 10 años, se ha desarrollado una técnica denominada estudios de asociación de amplitud genómica (GWAS, genome wide-associated studies). Mediante esta técnica, se ha limitado el número de regiones genéticas con mutaciones que aparecen frecuentemente en individuos obesos a 75. En la actualidad existen diversas compañías genéticas y laboratorios que ofrecen la posibilidad de realizar estudios nutrigenómicos para detectar el riesgo de padecer obesidad en individuos que se basan en estos estudios. Sin embargo, queda mucho por descubrir. Como se ha comentado anteriormente, los investigadores de obesidad tienen claro que aún no se han descubierto todos los genes implicados. Incluso el hecho de considerar la obesidad como una única enfermedad está en entredicho ya que hace sólo unos meses se ha hecho público que los científicos han empezado a considerar que la obesidad en realidad son diversas enfermedades dependiendo de su origen y no una única enfermedad como se venia considerando. Tampoco se conocen todas las interacciones entre genes y nutrientes o si ellas dependen de otros factores como el sexo, la edad, el origen étnico, la actividad física o factores ambientales. Por tanto, de momento, la nutrigenómica y los test que existen en el mercado, pueden ser una ayuda para la composición de una dieta personalizada para cada individuo. Eso sí, es importante recalcar que la personalización de una dieta no puede ni debe basarse únicamente en el perfil genético.

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Cáncer de páncreas herediatrio

El cáncer de páncreas es uno de los principales problemas de salud pública ya que aunque su incidencia no es muy alta, su mortalidad sí que lo es. Según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (www.seom.org), se calcula que en España mueren al año aproximadamente 2400 varones y 2000 mujeres debido al cáncer de páncreas. Este tipo de cáncer se origina frecuentemente en la región del páncreas llamada cabeza (en el 60% de los casos) y en menor medida en la zona llamada cuerpo o la cola del páncreas. En la mayoría de los pacientes el cáncer de páncreas aparace a edad avanzada y es poco frecuente que se observe en pacientes menores de 60 años pero en ese caso hay que considerar la posibilidad de un componente genético en la enfermedad.

Las causas exactas por las que se desarrolla el cáncer de páncreas no se conocen todavía aunque se conocen varios factores de riesgo entre los que destacan los factores metabólicos (obesidad y diabetes), el consumo de tabaco y/o alcohol y la edad. Además los varones tienen apróximadamente un 30% más de probabilidades de sufrir este tipo de cáncer que las mujeres aunque en los últimos años estas cifras están empezando a igualarse por lo que se piensa que la mayor incidencia entre los varones se debe a factores culturales del pasado como una mayor prevalencia de fumadores varones. Además de estos factores de riesgo, en apróximadamente el 10% de los casos de cáncer de páncreas hay un componente hereditario. Diversos estudios han encontrado vinculación entre el cáncer de páncreas y mutaciones en varios genes. Por otro lado, algunas de estas mutaciones también están asociadas a otras enfermedades y síndromes del aparato digestivo como el síndrome de Peutz-Jeghers, pancreatitis familiar, melanoma maligno familiar, síndrome de Lynch, etc. 

Principales factores de riesgo del cáncer de páncreas

Se habla de cáncer de páncreas hereditario cuando existen dos o más familiares de primer grado con cáncer de páncreas o dos o más familiares de segundo grado, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años. El riesgo de cáncer de páncreas aumenta en ciertos síndromes hereditarios con modificaciones genéticas transmitidas de padres a hijos, entre las que cabe destacar:

• ·         Sobreactivación del oncógen KRAS, el cual produce una mayor expresión de la cascada de las MAP quinasas dando como resultado una mayor expresión de P-ERK. KRAS esta mutado en el 90% de los cánceres pancreáticos aumentando las vías de señalización proliferativas y de supervivencia.

• ·         Inactivación del gen supresor CDKN2A. Este gen es el encargado de codíficar el inhibidor de ciclinas del ciclo celular INK4A, por tanto, si esta inactivado CDKN2A, INK4A no podrá inhibir el ciclo celular. El 95% de los cánceres de páncreas tienen este gen mutado.

• ·         Inactivación P53. Esta mutación es usualmente común en casi todo tipo de cánceres, ya que a P53 se le denomina el guardián del genoma y tiene la función de la regulación de la muerte o supervivencia celular. Está mutado entre el 50% y el 75% de los cánceres pancreáticos.

• ·         Alteración de SMAD4, que da lugar a una aberrante expresión de TGF-Beta. Esta mutación esta presente en el 50% de los cánceres pancreáticos.

• ·         El gen BRCA2 está mutado en el síndrome hereditario de cáncer de seno y ovario, además de relacionarse con el cáncer de páncreas.

• ·         El gen PRSS1 está implicado en la pancreatitis familiar.

• ·     Los genes MLH1 o MSH2, MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1, y PMS2, cuyas alteraciones genéticas pueden dar cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), también conocido como síndrome de Lynch. Todos estos genes son reparadores del ADN.

• ·   El gen STK11 está relacionado con el Síndrome de Peutz-Jeghers (PJS), el cual está relacionado con diversos cánceres del tracto digestivo.

• ·         La alteración del gen VHL da lugar al Síndrome de von Hippel-Lindau, el cual aumenta el riesgo de sufrir cáncer de páncreas y carcinoma de la ampolla de Vater.

• ·      El gen NF1 se encuentra implicado en la neurofibromatosis tipo 1, que aumenta la incidencia de cánceres endocrinos como el somatostatinoma.

• ·     La alteración del gen MEN1 suele producir neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y un aumento en la incidencia de cáncer en las células de los islotes del páncreas.

Principales síntomas del cáncer de páncreas

El factor clave en la prevención es la consulta médica regular, en este sentido la consulta de la Unidad de Consejo Genético del Hospital Dr. Gálvez está a su disposición para realizar las pruebas genéticas que determinen si usted presenta alguna de las mutaciones asociadas al cáncer de páncreas. Se sabe que es muy importante su detección a tiempo si se quiere lograr un avance específico, ya que el cáncer pancreático es uno de los tumores con mayor tasa de mortalidad. Actualmente no se recomienda el cribado poblacional de adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP). Únicamente se aconseja realizar vigilancia en aquellas personas con factores hereditarios asociados a un riesgo elevado de ADP. Actualmente, la recomendación más aceptada consiste en realizar ecoendoscopia cada 1-3 años a partir de los 35 años de edad en pacientes con pancreatitis crónica hereditaria o 10-15 años antes de la edad del caso más joven detectado en la familia.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez en www.hospitalgalvez.com, por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952062808.