El término ENFERMEDAD DE
CÉLULAS FALCIFORMES (ECF) describe un grupo de alteraciones crónicas
caracterizadas por hemólisis y episodios intermitentes de oclusión vascular que
causan isquemia tisular y disfunción orgánica aguda y crónica. Una atención médica
experta e integral disminuye la morbilidad y aumenta la esperanza de vida de
los enfermos. La ECF es una enfermedad genética autosómica recesiva
caracterizada por la presencia de hemoglobina (Hb) falciforme (HbS) en los
eritrocitos. Los individuos heterocigotos o portadores de HbS tienen el llamado
“rasgo falciforme” (fenotipo AS), una condición generalmente benigna y
asintomática. Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen
enfermedad sintomática con 5 fenotipos posibles:
− Anemia falciforme (HbSS),
que afecta aproximadamente al 75% de los pacientes.
− Enfermedad
falciforme-Hemoglobina C (HbSC, 25% de los pacientes).
− Enfermedad
falciforme-Talasemia (menos del 1% de los pacientes), con 2 subtipos: • HbSβ+
talasemia • HbSβ0 talasemia.
− Enfermedad falciforme.
-Otras hemoglobinopatías
(HbSDPunjab, HbSOArab u otras).
La sustitución de un único
nucleótido en el codón 6 del gen de la globina β resulta en el cambio del
glutámico original por valina. Este cambio permite a la HbS polimerizarse
cuando está desoxigenada, lo que comporta el hecho primario de la patología de
la célula falciforme. La polimerización de la HbS distorsiona el glóbulo rojo
en su forma de hoz característica, y estas células pueden ocluir la circulación
microvascular (vaso-oclusión) y causar hemólisis. La ECF es la alteración más
prevalente identificada en los estudios de cribado neonatal en varios países.
En España, los datos de la Comunidad de Madrid donde se realiza cribado
universal desde Mayo de 2003, demuestran asimismo que es la alteración genética
más frecuente (1 cada 5000 recién nacidos vivos) . Generalmente, los niños con
HbSS y Sβ0 -talasemia presentan más afectación que el resto de los fenotipos.
Sin embargo, la variabilidad en la expresión clínica es muy marcada y
difícilmente predecible. La enfermedad falciforme SC puede tener las mismas
complicaciones pero generalmente es mucho más leve en sus manifestaciones y hay
menos probabilidad de hipofunción esplénica. La morbilidad ha disminuido en las
2 últimas décadas, contribuyendo al aumento de la supervivencia tanto por la
implantación en regiones de alta prevalencia del cribado neonatal, como por la
profilaxis con penicilina, la vacunación contra gérmenes encapsulados, el uso
de transfusiones crónicas, la hidroxiurea y el trasplante de progenitores
hematopoyéticos. En la actualidad la mayoría de los pacientes vive al menos
hasta la edad adulta madura, y todos tienen potencialmente la posibilidad de
llevar una vida productiva. Un estudio multicéntrico en Estados Unidos del año
1994 mostró una supervivencia media de 42 años en varones y 48 en mujeres; otro
estudio en Jamaica aportó cifras de 53 años para varones y 58 para mujeres. La
esperanza de vida en España no se conoce, pero es probable que sea similar o
que haya mejorado por los cuidados de la última década. Sin embargo, en
determinadas zonas rurales de Africa Subsahariana, el 50% de los niños muere
antes de cumplir los 5 años por paludismo, infecciones neumocócicas o la propia
anemia.
Como ya se ha explicado, el
término enfermedad de células falciformes (ECF) engloba a la anemia falciforme
(HbSS) y a los síndromes falciformes por herencia de un gen S en heterocigosis
compuesta con otros genes β mutados (HbSC, HbS-β talasemia u otros). La
asociación en un mismo paciente de 2 ó más de estas alteraciones es
relativamente frecuente y puede modificar la expresión fenotípica de la ECF.
Rasgo
Falciforme: Es un estado de portador benigno sin manifestaciones
hematológicas, con parámetros eritroides (morfología, índices corpusculares,
reticulocitos) normales. La distribución habitual de HbA y HbS es de 60:40. Son
sujetos no anémicos, que no necesitan tratamiento ni restricciones
ocupacionales. El % de HbA2 puede estar ligeramente elevado en el rasgo
falciforme. Los pacientes con rasgo falciforme y α-talasemia heterocigota u
homocigota asociada pueden estar ligeramente anémicos y presentar el % HbS,
VCM, HCM y CHCM significativamente menores que los sujetos sin la asociación.
La morfología eritroide puede ser completamente normal o con microcitosis y/o
dianocitos; en caso de ferropenia asociada a rasgo falciforme suele destacar la
presencia de dianocitos.
Forma
homocigota HbSS: En la
HbSS, la hematimetría es normal al nacimiento. Durante el primer año de vida,
según la HbF es reemplazada por HbS, existe una caída de Hb con anemia y
reticulocitosis que durarán toda la vida. La concentración de Hb en adultos es
6-10 g/dL (rango 5-12 g/dL, incluso más elevada), con un aumento postpuberal
significativo de 1-2 g/dL en los varones. Los pacientes con HbF aumentada
suelen tener cifra de Hb más elevada. La anemia puede empeorar en situaciones
como crisis vasooclusivas, infecciones, estados carenciales o insuficiencia
renal. La reticulocitosis, ordinariamente de 5-20%, no aumenta en consonancia
con la anemización, debido a que la HbS tiene menor afinidad por el oxígeno que
la HbA y su repercusión sobre la eritropoyesis es menor que la esperada según
la cifra de Hb. En pacientes sin α-talasemia asociada, los índices
eritrocitarios son normales, si bien VCM y HCM no están elevados en correlación
con la cifra de reticulocitos, sugiriendo una relativa microcitosis. La cifra
de leucocitos puede estar falsamente elevada por presencia de eritroblastos en
sangre. Puede existir neutrofilia. La cifra de leucocitos se correlaciona con
la frecuencia de síndrome torácico agudo (STA) y es factor predictivo de muerte
precoz. Las plaquetas están elevadas y con aumento de formas grandes, ambos
datos atribuibles a hipoesplenismo. La morfología eritrocitaria es generalmente
normal al nacimiento mientras el %HbS se mantiene relativamente bajo. Las
anomalías comienzan sobre los 6 meses de edad, con la aparición de células
falciformes ocasionales, dianocitos y cuerpos de Howell-Jolly (signos de
hipoesplenismo). La mayoría de los niños tienen rasgos de hipoesplenismo al año
de edad, que con los eritroblastos circulantes y las células falciformes van
siendo más habituales según pasa el tiempo. Estas células falciformes
representan hematíes irreversiblemente falciformados que no corrigen su forma
con la exposición al oxígeno atmosférico. Existe policromasia y en algunos
casos microcitosis e hipocromía. En los pacientes con HbF elevada las anomalías
morfológicas son mucho menores, con menos anemia, reticulocitosis y número de
células falciformes, retrasándose los signos de hipoesplenismo. El diagnóstico
requiere demostrar HbS, A2 y F, con la HbS como única Hb variante. Los neonatos
con anemia falciforme suelen mostrar predominio de HbF, siendo la HbS una
pequeña parte del total de Hb, y no se detecta HbA. A veces solamente se
observa HbF, por lo que resulta necesario para el diagnóstico repetir el
estudio cuando el lactante tiene algunos meses de edad. En el periodo neonatal
puede existir confusión con HbS-β- talasemia. La caída postnatal de HbF es más
lenta en lactantes con anemia falciforme que en bebés normales, con niveles
promedio de alrededor del 20% al año de edad. En el adulto, la electroforesis
de Hb y HPLC muestran Hb S, F y A2, siendo HbS la fracción más cuantiosa
(90-95% del total de Hb), con HbA totalmente ausente. La HbA2 puede encontrarse
en cantidades normales o ligeramente elevadas, habitualmente 2-4% (porcentajes
mayores en los pacientes con α-talasemia coexistente). La síntesis de cadenas
de globina α/βS está balanceada salvo que exista rasgo α-talasémico. La HbF es
habitualmente 5-10% pero puede ser superior (en ocasiones hasta el 40% de la Hb
total). Es mayor en la infancia y tiende a ser más alta en mujeres que en
varones. Se retrasa el switch fisiológico de la síntesis de cadenas γ a βS
respecto de la normalidad. El %HbF cae rápidamente en los tres primeros años de
vida, y posteriormente más lentamente hasta la edad de 10 años, en la cual su
nivel se aproxima al de la vida adulta (aunque puede continuar cayendo hasta
los 20 años). Determinan el %HbF factores relacionados y no relacionados con el
genotipo β. El %HbF tiene significado pronóstico, y aumenta de 2-16 veces con
el tratamiento con hidroxiurea. Existe hiperbilirrubinemia de predominio indirecto,
con aumento de LDH y a menudo hiperuricemia, así como haptoglobina baja. Los
estudios de supervivencia eritroide muestran una vida media de 7-14 días, que
puede ser menor si existe esplenomegalia y mayor en caso de α-talasemia
coexistente. En caso de ferropenia asociada se produce considerable mejoría de
la vida media eritroide, con disminución de bilirrubina y LDH. La terapia con
HU también mejora la supervivencia media del hematíe y reduce los signos
bioquímicos de hemólisis.
Forma
homocigota HbSS asociada a α-talasemia: Se atenúa la gravedad de
la hemólisis y la anemia. Su menor CHCM y tendencia a polimerizar tienen
impacto clínico si bien existen otros factores implicados. El %HbS varía con el
número de genes α en las formas heterocigotos (y con VCM y HCM), de forma que
la coexistencia de rasgo α-talasémico supone reducción de VCM, HCM. In vitro,
la serie roja de pacientes ECF α-talasémicos tiene menos formas
irreversiblemente falciformadas, con hematíes más deformables e hidratados de
menor CHCM. Existiría por tanto una mejor reología y una disminución de la
adhesividad eritrocitaria asociada a la expresión de menos genes α-globina, con
un menor efecto lesivo sobre el endotelio y eventualmente menor daño orgánico.
La deleción de 1 sólo gen α tiene efecto mínimo en la HbF, pero resulta en
mejor hidratación y supervivencia del hematíe con menor falciformación y
aumento de la concentración de Hb. La anemia es más leve en pacientes ECF con
deleción de 1 ó 2 genes α (genotipos -α/αα y -α/-α), efecto relacionado con
disminución de la hemólisis (aunque no demostrable hasta los 7 años de edad),
con menor reticulocitosis y falciformación pero con más hipocromía y
microcitosis según crece el número de genes α delecionados. Aumenta HbA2
(generalmente >2-4%, aunque es muy variable) a mayor número de genes α
delecionados, sin afectación significativa de la HbF.
Doble heterocigocia HbS-β-talasemia: Resulta de herencia
conjunta de un gen S de un progenitor y de un gen β-talasémico del otro
progenitor. Las consecuencias clínicas y hematológicas de la interacción
dependen principalmente del alelo β-talasémico y son función de la cantidad de
HbA. En la βº- talasemia, los hematíes contienen prácticamente sólo HbS y nada
de HbA, mientras que en la β+ -talasemia contienen mayoría de HbS con 5-30% de
HbA. En el periodo neonatal es difícil el diagnóstico de HbS-β-talasemia, sólo
es posible un diagnóstico provisional y es necesario seguir el caso y estudio
familiar. En la HbS-β-talasemia la anemia es más leve que en la HbSS, variando
la Hb desde 5 g/dL al rango normal. La distribución de la Hb es bimodal, siendo
más alta en los afectos de HbS-β+ -talasemia que en los casos HbS-βº-talasemia,
con valores promedio de 10.7 y 8.5 g/dL respectivamente. Existe reducción de
VCM, HCM y CHCM, también con distribución bimodal, con valores promedio de VCM
de 72 y 69.8 fL, con HCM de 22.6 y 20.1 pg, y CHCM de 31.5 y 28.8 g/dL,
respectivamente para las formas HbS-β+ -talasemia y HbS-βº-talasemia, siendo para
ambos grupos los valores promedio de los índices eritrocitarios más bajos que
en las formas HbSS, aunque en cierta medida se solapan. El RDW está muy
aumentado en las formas HbS-βº-talasemia y moderadamente aumentado en HbS-β+
-talasemia. Existe reticulocitosis. La α-talasemia coexistente en dicha
heterocigocia compuesta aumenta la concentración de Hb, VCM y HCM y reduce el
recuento de reticulocitos. En pacientes con HbS-βº-talasemia no existe HbA,
mientras que en los HbS-β+ - talasemia la cantidad de HbA varía de indetectable
a 30%. Como en la forma HbSS, la concentración de HbF está influida por el
haplotipo del gen β asociado a la mutación βS (más alta en los haplotipos
senegalés y arabe-hindo). La HbA2 suele estar elevada, habitualmente 3.5-5.5%.
Cuando la mutación β-talasémica es una deleción grande (290 pares de bases)
existen mayores niveles de HbF y HbA2, con más leve curso clínico. La mayor
cantidad de HbA2 en la HbS-βº-talasemia puede ser útil para diferenciar el
estado de heterocigocia compuesta y la forma HbSS, con microcitosis consecuente
con rasgo α- talasémico coexistente, en el que la HbA2 es habitualmente 2-4%.
Aunque existe más superposición en los porcentajes de HbA2, es la variable más
útil para el diagnóstico diferencial, ya que la concentración de Hb, el
recuento de reticulocitos y el porcentaje de HbF muestran más superposición. En
cualquier caso, cuando se requiera un diagnóstico preciso (consejo genético),
es imprescindible realizar análisis de ADN y estudio de los progenitores.
Doble
heterocigocia HbSC: Se produce por herencia conjunta de los
genes βS y βC . Como no existe gen β normal, no existe HbA. Esta heterocigocia
compuesta produce un síndrome falciforme similar a la forma HbSS, pero
generalmente de menor gravedad, ya que la interacción de la HbC con la membrana
eritroide produce una intensa estimulación del cotransporte K+ : Cl- y
consecuente deshidratación del eritrocito, hecho combinado con una mayor
cantidad de HbS (alrededor de 50% en lugar del 40% que suele presentar el rasgo
falciforme HbAS) y mayor concentración de Hb. La Hb es más alta que en la HbSS,
desde 8 g/dL hasta el límite superior del rango normal. El VCM es menor que en
la HbSS, con promedio alrededor del límite inferior de la normalidad, HCM es
similar y CHCM es más elevado a causa de un más alto porcentaje de células
hiperdensas. RDW está aumentado, generalmente menos que en la HbSS. La
reticulocitosis suele ser menos elevada que en la HbSS, con un promedio de
3-6%. La exactitud en la medida automatizada de los índices eritrocitarios en
la HbSC depende del analizador, ya que los eritrocitos en esta entidad son
menos deformables de lo normal, dando lugar a falsas elevaciones del VCM y
reducción del CHCM (analizadores de impedancia y primeras generaciones de analizadores
por difracción de luz). También en la HbSC están elevadas la cifra de
leucocitos y plaquetas, pero en menor medida que en la HbSS. La morfología
eritroide no muestra frecuentes células falciformes típicas, siendo más comunes
las células en forma de barco. Ocasionalmente las células pueden contener
cristales de HbC, y aproximadamente la mitad de los pacientes muestra
poikilocitos característicos que no se ven en la anemia de células falciformes
o en la hemoglobinopatía C. Algunos tienen cristales de diferente forma y
tamaño, sobresaliendo en varios ángulos, otros son curvados simulando células
falciformes paro también parecen contener cristales. La HbC copolimeriza y
cocristaliza con la HbS, la deoxigenación favorece la polimerización tipo HbS y
la oxigenación favorece la cristalización tipo HbC, y parece probable que la
formación de tales poikilocitos SC sea el resultado de ambos procesos
simultáneamente en el eritrocito. Es menos frecuente la policromasia,
normoblastemia y los signos de hipoesplenismo, observándose frecuentes
dianocitos y más frecuentes hematíes contraídos irregularmente. HbS y HbC se
encuentran en similares proporciones. La HbF puede ser normal o levemente
elevada (1.1-3.3%), significativamente superior en mujeres que en varones, y como
en todas las formas de ECF, el %HbF depende del haplotipo del gen βS . La
información sobre la HbA2 es escasa al migrar con la HbC en las electroforesis
de Hb a pH alcalino. La coexistencia de HbSC y rasgo α-talasémico supone un
mayor número de hematíes con menor VCM y HCM en comparación con los demás
pacientes HbSC, sin alterar la concentración de Hb, pero con menor
reticulocitosis y LDH indicando menor hemólisis.
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