Enfermedad de Lesch-Nyhan

En 1964, Michael Lesch y Willian Nyhan proporcionaron la primera descripción detallada de un trastorno genético asociado a dos elementos clínicos: sobreproducción de ácido úrico y disfunción neurológica grave. Las bases moleculares y bioquímicas del Síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) se han caracterizado en años posteriores. En 1967, Seegmiller describió la ausencia completa en estos pacientes de actividad hipoxantina-guaninafosforribosiltransferasa (HPRT), enzima crucial en el metabolismo de las bases purínicas. Posteriormente, se estableció que el gen que codifica dicha enzima se localiza en el locus q26-q27 del cromosoma X, y que el defecto se transmite de forma recesiva ligada al sexo, por lo que casi todos los afectados son varones, mientras que las mujeres, aunque pueden ser portadoras, padecen la enfermedad ocasionalmente. La deficiencia de HPRT origina un descenso en la reutilización de bases púricas y un aumento en la síntesis de purinas de novo. La manifestación bioquímica inmediata de este defecto enzimático es el aumento de la síntesis de ácido úrico, que se distribuye en cantidades excesivas por todos los fluidos corporales y favorece la precipitación de uratos en el sistema excretor renal, que puede dar lugar a cristalurias, nefrolitiasis o nefropatías obstructivas. La artritis gotosa, suele ser una expresión articular tardía de la deficiencia de HPRT, que se caracteriza por su enorme agresividad y aparición en edad juvenil, de depósitos subcutáneos sólidos denominados tofos.

No se conoce todavía la conexión entre el déficit enzimático y las manifestaciones neurológicas características del SLN. Los resultados de las primeras investigaciones establecieron que la actividad de HPRT es más alta en los ganglios basales que en otros tejidos. Estudios posteriores sobre ratones con deficiencia de HPRT indicaron que el déficit de esta enzima ocasiona lesiones en el sistema dopaminérgico en períodos tempranos del desarrollo. Las manifestaciones neurológicas del SLN son las típicas de las lesiones que afectan a los ganglios basales y parecen relacionarse con la gravedad del defecto enzimático. Existen casos de ‘defectos parciales de HPRT’ o síndrome de Kelley-Seegmiller, en los que, junto a la hiperuricemia, puede no haber alteraciones neurológicas o presentarse de forma menos dramática. Por este motivo, y sobre la base de resultados clínicos, enzimáticos y moleculares, los pacientes se clasifican en cuatro grupos, según la gravedad de su afectación neurológica.

El SLN tiene una incidencia aproximada de 1/100.000 de los nacimientos vivos y suele comenzar entre los 3 y 6 meses de edad. La característica más notable es un retraso global del desarrollo psicomotor acompañado de alteraciones motoras, que a menudo es inicial y erróneamente diagnosticado como encefalopatía crónica. Al final del primer año, la mayoría de los afectados presentan trastornos extrapiramidales, como distonía, atetosis y corea. En el segundo año aparecen signos piramidales: hiperreflexia osteotendinosa, clono, respuesta cutaneoplantar extensora e hipertonía de los músculos aductores de la cadera (‘piernas en tijera’). Los niños inicialmente pueden ser hipotónicos o hipertónicos, pero finalmente predomina la hipertonía. Esta sintomatología motriz se mantendrá de forma crónica y permanente; los pacientes con SLN llegan a precisar asistencia para la sedestación y la bipedestación, y les resulta prácticamente imposible la deambulación. La manifestación neurológica más llamativa es la tendencia a la automutilación. Se registra en un 85% de los casos y constituye a menudo un dato esencial para llegar a un diagnóstico concluyente. Un rasgo específico es la rapidez con la que estos pacientes logran automutilarse, a pesar de sus dificultades motrices. El carácter compulsivo de este rasgo diferencia al paciente con SLN de otras encefalopatías que pueden cursar con conductas autolesivas de naturaleza estereotipada. El desarrollo de esta inclinación comienza aproximadamente a los 2 años de edad y coincide con la dentición, y disminuye generalmente hacia los 12 años, con el aumento del autocontrol; depende siempre de diversas condiciones, entre las que figuran períodos de tensión o estrés y los ambientes desconocidos por el enfermo. Algunos autores afirman que este comportamiento se utiliza incluso para obtener objetivos concretos. Los pacientes con SLN no parecen tener deficiencia en la sensibilidad dolorosa, son conscientes de su inclinación a la automutilación y sufren con esta conducta.

En cuanto a la capacidad cognitiva, el retraso mental se ha descrito como uno de los rasgos centrales de la enfermedad. Los resultados en diversos estudios, sin embargo, han sido equívocos. Las limitaciones físicas de los pacientes imposibilitan un examen adecuado e impiden valorar su inteligencia con las pruebas habituales. Los abundantes movimientos involuntarios y sincinesias que limitan la precisión motriz, así como la disartria, pueden impedir una comunicación y destrezas adecuadas para la valoración fiable de sus capacidades cognitivas. La enfermedad de Lesch-Nyhan sigue constituyendo hoy día una rareza, por lo que el interés de su diagnóstico y evaluación biológica, desde un punto de vista de la salud pública, es limitado. Sin embargo, su diagnóstico posee una gran trascendencia para cada caso individual, ya que la correcta identificación de la enfermedad permitirá fácilmente y mediante el tratamiento adecuado, reducir la morbilidad de los pacientes (lesiones de automutilación, insuficiencia renal, graves infecciones sobreañadidas sobre tofos o anemia megaloblástica) y mejorar su calidad de vida, aunque, de momento, la eficacia de la actuación médica sobre la afección neurológica sea muy escasa.

Cuando existe en una familia un paciente afectado de enfermedad de Lesch-Nyhan, la probabilidad de que las mujeres sean portadoras y de que un hijo varón se halle afectado es del 50%. Por tanto, todas las mujeres deberían analizar su condición de portadora para someterse a consejo genético en una consulta de asesoría genética. En el caso de que no lo hayan hecho antes de un embarazo, procede entonces el diagnóstico prenatal, que se hace indispensable ante las dificultades para el tratamiento de fondo del proceso. Tal diagnóstico prenatal puede hacerse mediante la determinación de la actividad enzimática de HGPRT en amniocitos, en veliosidades coriónicas o en sangre fetal obtenida mediante funiculocentesis; este último procedimiento ofrece un menor riesgo de pérdida fetal que los anteriormente citados (del 1 al 1,9% frente a del 2 al 3,4% con biopsia corial). En cualquier caso, las técnicas de diagnóstico prenatal requieren una metodología sofisticada y en manos de expertos.

El gen codificador de la HGPRT se localiza en el cromosoma X en la región q26-q27 y consiste en nueve exones y ocho intrones, que totalizan 57 kilobases (Kb); este gen es transcrito a un RNA mensajero que contiene una región codificadora de proteínas de 654 nucleótidos. Con la introducción de técnicas de biología molecular progresivamente refinadas y asequibles a laboratorios de cierto nivel, ahora es posible conocer los fenómenos moleculares en los déficit de HGPRT. Se han referido diversas mutaciones en el exón 3 del gen regulador de la enzima motivadas por variaciones concretas de bases en los tripletes que codifican algunos aminoácidos, con la consiguiente sustitución de los mismos. Se conocen así diversas variantes enzimáticas según la alteración molecular de su gen codificador, como la HGPRT Yale, HGPRT New Haven o la HGPR Tokyo. Se han encontrado también duplicaciones del gen de HGPRT. Aunque por el momento no es posible correlacionar el tipo de mutación génica con la intensidad de la perturbación funcional enzimática al desconocerse la estructura tridimensional de la HGPRT, es posible que las distintas mutaciones impliquen déficit funcionales de diversa magnitud, que tengan que ver con la diferente expresión fenotípica del síndrome (incluida la intensidad de las manifestaciones neurológicas). Del mismo modo que las variantes moleculares conocidas hasta este momento correspondían a enfermos con síndrome de Lesch-Nyhan, se ha apuntado la posibilidad de que la HGPRT Madrid sea peculiar de la forma de Paterson-Kelly, aunque para ello deberían conocerse más casos estudiados con la misma metodología.

Así pues, el síndrome de Lesch-Nyhan sigue siendo hoy, 30 años después de su primera descripción, un modelo patológico que ofrece un triple interés. En primer lugar, desde el punto de vista clínico, en las esferas de la medicina interna, la pediatría y la neurología, principalmente. Debe destacarse la presentación a veces pleomórfica que puede adoptar la enfermedad, que va desde un cuadro más o menos clásico de gota o una anemia macrocítica de difícil comprensión, a las formas completas, que inequívocamente conducen al clínico al diagnóstico de presunción inmediato. En tales formas, más o menos frustres, el diagnóstico será un difícil y a la vez estimulante reto para el internista, mientras que en los casos plenamente desarrollados es fácil realizar un brillante diagnóstico, sobre la base de un buen quehacer clínico. En segundo lugar, la enfermedad posee un especial interés desde un punto de vista bioquímico, puesto que hoy es posible llegar a documentar con toda precisión la naturaleza de la alteración enzimática en diferentes dianas celulares. Por último, posee un interés molecular o genético, ya que la identificación de la variante molecular de HGPRT puede tener relación con la forma de expresión clínica. Tal vez en un futuro próximo, el mejor conocimiento de estas alteraciones, de las mencionadas relaciones de las mismas con las anomalías bioquímicas y con la expresión clínica pueda facilitar la selección de determinados casos en los que la actuación terapéutica a nivel génico fuera abordable. Por fortuna, la deficiencia congénita de HGPRT no es una desconocida para clínicos y científicos españoles y ahora, la descripción de la HGPRT Madrid viene a ser como el espaldarazo a nuestros internistas, bioquímicos y genetistas con respecto al conocimiento y manejo de esta enfermedad.

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Pseudohipoaldosteronismo

El pseudohipoaldosteronismo es un sindrome infrecuente de resistencia a la aldosterona que se manifiesta con pérdida salina, hiponatremia, hiperpotasemia, acidosis metabolica hipercloremica e hiperaldosteronismo hiperreninémico. El síndrome puede ser genético; secundario a uropatias e infección urinaria entre otras causas o presentarse esporádicamente. La pérdida salina puede ser sistémica y grave o localizada a nivel renal, por lo general, con mejor pronostico. El cuadro clínico se manifiesta predominantemente en los primeros siete meses de vida; un marcado retraso pondoestatural y vómitos recurrentes suelen ser los signos clínicos habituales, rara vez se presenta como una emergencia hidroelectrolítica en forma de shock hipovolémico, arritmias cardiacas hiperpotasémicas y crisis convulsiva por hiponatremia. La aldosterona es un mineralocorticoide que actúa principalmente en el riñón y secundariamente en colon, pulmón y glándulas sudoriparas, salivales y lagrimales. Su acción requiere, a nivel celular, la existencia del receptor mineralocorticoide (RM) y de proteínas transportadoras de sodio denominadas canales epiteliales de sodio (CES), que actuan a nivel apical, donde favorece la reabsorción electrogénica de sodio y la eliminación de potasio hacia la orina. Existen tres tipos de pseudoalteronismo que pasamos a describir.

PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I

Se trata de una condición hereditaria, descrita en 1958 por Cheek y Perry, y caracterizada por pérdida salina, hipovolemia, hiponatremia, hipercalciuria y acidosis metabólica, en presencia de niveles marcadamente elevados en plasma de actividad de renina y de aldosterona. Deben diferenciarse dos entidades clínica y genéticamente diferentes: en una la resistencia periférica a los mineralocorticoides está aparentemente presente en diversos órganos (forma múltiple), mientras que en la otra se limita exclusivamente al riñón (forma renal).

Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma múltiple)

Se trata de una entidad poco frecuente, con herencia autosómica recesiva, en la que existe una aparente resistencia periférica a la acción de los mineralocorticoides en riñón, colon, glándulas sudoríparas y glándulas salivales. Los padres de los enfermos son normales y no presentan elevación de la aldosterona plasmática. Esta forma clínica causa una pérdida salina de extrema gravedad y tiene peor pronóstico que la forma renal. Los episodios de pérdida salina pueden ya ocurrir inmediatamente tras el nacimiento y ser seguidos de muerte por colapso periférico. De manera característica la concentración de Cl y Na en el sudor está elevada lo que, unido a la frecuente aparición de infecciones respiratorias, puede inducir a confundir esta síndrome con la fibrosis quística del páncreas. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que este proceso está causado por mutaciones “con pérdida de función” de uno de los genes codificantes de las subunidades proteicas que forman el canal epitelial de sodio (ENaC). El ENaC está formado por tres proteínas (α, β y γ) que presentan dos terminales citoplásmicas, dos dominios transmembranosos y una larga asa extracelular. La subunidad α parece ser fundamental para el correcto funcionamiento del complejo. Las tres subunidades son estructuralmente homogéneas y poseen un 35% de aminoácidos idénticos. Una posible topología de membrana es la de un complejo formado por 2 subunidades α, una subunidad β y una subunidad γ. El ENaC está presente en membranas epiteliales de riñón, pulmón, colon, glándulas exocrinas, piel y folículo piloso. Los genes que codifican las subunidades β (SNCC1B) y γ (SNCC1G) están localizados en 16p12. El gen codificante de la subunidad α (SNCC1A) está localizado en 12p137. En la forma múltiple, autosómica recesiva, se han encontrado mutaciones homocigotas de las tres subunidades del ENaC, incluyendo mutaciones ”missense”, “nonsense” y con cambio del marco de lectura. Los puntos críticos parecen estar situados en las zonas codificantes de segmentos extracelulares de la proteína ricos en cisteína. Es interesante señalar que el síndrome de Liddle está causado por mutaciones con “ganancia de función” de los canales β y γ del ENaC. La clínica depende de un transporte alterado de sodio en numerosos órganos (riñón, pulmón, colon y glándulas exocrinas) con subsecuente pérdida salina por orina y heces y elevación de electrólitos en sudor y saliva. En consecuencia, la elevación plasmática de los niveles de renina y aldosterona no son el resultado de un resistencia periférica propiamente dicha a la acción de los mineralocorticoides sino que derivan de la contracción sostenida del volumen del EEC.

Los hallazgos reportados de una actividad reducida del enzima Na,K-ATPasa en membranas de hematíes son, sin duda, de carácter secundario. La comprensión de la patogenia ha avanzado considerablemente mediante el desarrollo de ratones transgénicos en los que se ha silenciado (“knock-out”) la expresión de una de las subunidades α, β o γ del ENaC. Es notable el hecho de que los ratones sin función de la subunidad α ENaC mueren al nacimiento por incapacidad de eliminar el líquido alveolar fetal. Si estos ratones se “rescatan” de la muerte por la inducción de la actividad α ENaC pulmonar, desarrollan un cuadro completo de pseudohipoaldosteronismo con pérdida salina e hipercalciuria. Los ratones deficientes en actividades β ENaC y γ ENaC no mueren de insuficiencia respiratoria neonatal y dearrollan también un cuadro de pérdida salina precoz y grave con hipercalciuria, similar al observado en humanos. Los hallazgos neonatales observados en ratones con deficiente expresión de α ENaC solo se observan excepcionalmente en el ser humano con pseudohipoaldosteronismo, probablemente porque el ENaC, si bien está formado por dos subunidades α alteradas, mantiene suficiente capacidad para transportar Na y absorber el líquido alveolar fetal. Sin embargo, debe de existir un cierto grado de incapacidad de transportar sodio a través de la vía aérea si consideramos la gran incidencia de infecciones pulmonares observada en estos enfermos. Este transporte alterado de sodio puede también demostrarse mediante la medición del voltaje transepitelial nasal.

Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma renal)

Ocurre con mucha mayor frecuencia que la forma múltiple y se hereda con carácter autosómico dominante. Los enfermos presentan un cuadro clínico de pérdida salina renal, acidosis metabólica e hipercalciuria pero no presentan alteraciones en pulmón, colon o glándulas exocrinas. Las manifestaciones clínicas son extremadamente variables, desde formas graves de pérdida salina neonatal con hipercalciuria amenazante hasta formas que permanecen asintomáticas a lo largo de la vida. Aunque el defecto primario es permanente la mayoría de los pacientes presentan una mejoría espontánea a partir de los 2 años de edad, probablemente como consecuencia de una mayor madurez funcional del transporte proximad de sodio, de un desarollo del apetito por la sal y de una mejor respuesta renal a los mineralocorticoides.

Estudios recientes de biología molecular han demostrado que esta forma dominante está causada por mutaciones con “pérdida de función” en el gen codificante de la síntesis del receptor de los mineralocorticoides. Este receptor es una proteína formada por 984 aminoácidos que pertenece a la gran familia de receptores esteroideos. Estos receptores están constituidos por un dominio inmunogénico, un dominio con “dedo” de cinc que se une al ADN y un dominio que se liga a la hormona, en este caso la aldosterona. En contraste con el receptor de los glucocorticodes que está presente en numerosos tejidos, la expresión génica del receptor de los mineralocorticoides se limita a células específicas de los túbulos renales distal y colector, del epitelio colónico y de los conductos de las glándulas exocrinas. En todos estos epitelios la aldosterona estimula la reabsorción selectiva de sodio. El gen codificante posee 9 exones y ha sido localizado en 4q31. Existen al menos dos isoformas que se expresan en cantidades equivalentes en riñón, colon y glándulas sudoríparas. Se han identificado mutaciones heterocigotas del gen codificante de los mineralocorticoides en una pocas familias con la forma renal de pseudohipoaldosteronismo tipo I. Estudios familiares revelaron que muchos individuos adultos portadores de la mutación permanecían totalmente asintomáticos pero presentaban una elevación de la aldosterona en plasma. Estos datos apoyan la conclusión de que solamente una pequeña proporción de heterocigotos desarrolla un cuadro clínico de pérdida salina. La causa de estas diferencias fenotípicas es desconocida pero puede estar relacionada con hábitos de ingesta de sal o con intercurrencias que conducen a depleción de volumen extracelular.

Es también posible que polimorfismos o mutaciones en los genes que codifican las subunidades del ENaC pueden jugar un papel coadyuvante. Polimorfismos y mutaciones que conducen a una “perdida” o “ganancia” de función del ENaC pueden agravar o atenuar, respectivamente, las consecuencias de una función alterada del receptor de los mineralocorticoides. Es interesante señalar que se han descrito también mutaciones con “ganancia de función” del gen del receptor de los mineralocorticoides que dan origen a un cuadro familiar de hipertensión arterial que remeda el hiperaldosteronismo primario.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (Síndrome de Gordon)

El pseudoalteronismo tipo 2 (PHAII), también conocido como Síndrome de Gordon o Síndrome de hipertensión familiar e hipercalcemia, es una enfermedad que se caracteriza por problemas en los mecanismos de regulación de las concentraciones de sodio y potasio en el organismo. Los pacientes de PHAII tienen hipertensión e hiperpotasemia sin que haya alteraciones en la función renal. En la mayoría de los casos, inicialmente presentan hiperpotasemia, siendo la hipertensión un síntoma posterior. En algunos casos, los pacientes también pueden sufrir otras alteraciones, fundamentalmente hipercloremia (elevados niveles de cloro), hipercalciuria (niveles elevados de calcio) y acidosis metabólica en sangre que pueden dar lugar a náuseas, vómitos, cansancio y debilidad muscular. El PHAII se debe a mutaciones en diversos genes: WNK1 (WNK lysine deficient protein kinase 1), WNK4 (WNK lysine deficient protein kinase 4), CUL3 (cullin 3) o KLHL3 (kelch like family member 3). Todos estos genes están implicados en la regulación de la presión arterial.

El gen WNK1 se localiza en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.3) y codifica para múltiples isoformas de la proteína WNK1. Estas distintas isoformas desempeñan importantes papeles en el organismos entre los que destacan la regulación de la presión arterial y la sensación de dolor. El gen WNK4 se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.2) y codifica una kinasa que también está implicada en la regulación de la presión arterial. WNK1 ayuda a regular la presión arterial a través del control del transporte de iones de sodio y cloro mientras que WNK4 se expresa fundamentalmente en los riñones en donde de controlar el equilibrio entre la reabsorción de NaCl y la secreción de potasio regulando la inhibición de la actividad de NCC (thiazide-sensitive NaCl cotransporter).

Hasta la fecha, hay al menos 2 mutaciones descritas para WNK1 y 8 en el caso de WNK4 en pacientes con PHAII. Las mutaciones descritas en WNK1 resultan en un aumento de la actividad de WNK1. Este exceso proca una excesiva reabsorción de sodio a la vez que bloquea la eliminación de potasio resultando en un aumento de las concentraciones de sodio y potasio que provocan un aumento de la presión arterial e hiperpotasemia. El mecanismo exacto es todavía desconocido pero se sospecha que WNK1 también esté implicado en la activación de EnaC, contribuyendo también así a la hipertensión e hiperpotasemia. Por su parte, las mutaciones de WNK4 dan lugar a una proteína anormal que no inhibe los canales de sodio pero sí los de potasio con el resultado de que aumenta la reabsorción de sodio y disminuye la eliminación de potasio provocando hipertensión e hiperpotasemia. Además, en pacientes con mutaciones en WNK4 se ha encontrado hipercalciuria (niveles elevados de calcio), por lo que el aumento de la actividad de NCC también puede estar asociada a una mayor eliminación de calcio, ya que estos pacientes responden mejor al tratamiento con tiazida que los pacientes con hipercalciuria sin PHAII. Sin embargo, no se ha encontrado ningún paciente con PHAII debido a mutaciones en WNK1 que además presente hipercalciuria, posiblemente sugiriendo que en los pacientes con mutaciones de WNK1 la alteración de la actividad de EnaC tiene más importancia que la de NCC.

Las proteínas codificadas por el gen CUL3 situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q36.2) y por el gen KLHL3, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31) están implicadas en la regulación de la cantidad de proteínas WNK1 y 4 disponibles. Tanto Cullina 3 como KLHL3 son proteínas que forman parte del complejo de la ubiquitina  ligasa 3 encargada de unir otras proteínas a moleculas ubiquitina para su posterior degradación por el proteasoma cuando dichas proteínas ya no son necesarias. El complejo ubiquitina-proteasoma actúa como un sistema de control de calidad de la célula encargándose de eliminar aquellas proteínas celulas que estén dañadas, sean anómalas o haya un exceso de ellas. Este complejo tembién regula los niveles de proteínas esenciales en la actividad celulas como las implicadas en la división celular o el crecimiento. Mediante la regulación de la cantidad de proteínas WNK1 y 4 presentes en las células, Cullina 3 y KLHL3 desempeñan un papel en la regulación de la presión arterial.

Se han identificado al menos 17 mutaciones distintas en el gen CUL3 y 36 en el KLHL3 en pacientes con PHAII. Dichas mutaciones provocan una menor capacidad de las proteínas Cullina3 y KLHL3 para unirse al complejo ubiquitina de forma que se ve reducida la capacidad del complejo para unir WNK4 al complejo ubiquitina-proteasoma y reduciéndose su capacidad para degradar el exceso de WNK4. El efecto de estas mutaciones sobre la capacidad para unir y/o degradar WNK1 no se conoce con exactitud en la actualidad. El exceso de WNK4 altera la regulación de las concentraciones de sodio y potasio dando lugar a hipertensión e hiperpotasemia. El PHAII tiene un patrón de herencia autosómico dominante. En la mayoría de los casos descritos se debe a mutaciones en los genes WNK1, WNK4 y KLHL3. Menos habituales son los casos debidos a mutaciones en CUL3 que pueden heredarse de un progenitor afectado aunque en muchos casos las mutaciones en CUL3 aparecen de novo sin que haya antecendentes familiares. En raras ocasiones, mutaciones en el gen KLHL3, se heredan con un patrón autosómico recesivo, siendo generalmente los padres portadores asintomáticos de la mutación.

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Dermatosis asociadas a queratinas: Hiperqueratinosis e Ictiosis

Existe un grupo de desórdenes hereditarios de la cornificación, caracterizado por una excesiva acumulación de escamas en la piel, que varía desde leve y asintomático hasta amenazar la vida. El término ictiosis es derivado de la raíz griega “icti” que significa pescado. La Hiperqueratosis Epidermolítica (HE), también conocida como eritrodermia ictiosiforme congénita, es un desorden autosómico dominante de la cornificación, con una prevalencia de 1:100.000-300.000. Esta patología se evidencia al nacer o al poco tiempo por la presencia de ampollas y de eritrodermia. Existe un gran número de ti­pos de ictiosis, de los cuales, la mayoría son extremadamente raros. Entre los cuatro más comunes se encuentran: Ictiosis vulgar, Ictiosis ligada al gen X, Ictiosis lamelar, hiperqueratosis epidermolítica.

La hiperqueratosis epidermolítica también conocida como eritrodermia ictiosiforme congénita bulosa fue descrita por primera vez por Brocq en 1902 como una forma de eritrodermia ictiosiforme en la que aparecen ampollas desde el nacimiento. Es una genodermatosis con patrón de herencia autosómico dominante aunque en el 50% de los casos se manifiesta como mutación nueva y afecta a ambos sexos por igual. La causa son defectos en las citoqueratinas que forman los filamentos intermedios y los más afectados son la 1 (K1) y la 10 (K10) que predominan en los estratos suprabasales de la epidermis. La eritrodermia ictiosiforme congénita bulosa está presente desde el nacimiento o poco después con la aparición de ampollas superficiales, grandes, que pueden surgir con traumas menores y al romperse ocasionan grandes zonas de exulceración, posteriormente hay disminución gradual de la eritrodermia y de las ampollas que a los pocos meses evolucionan a placas hiperqueratósicas de aspecto verrugoso en las zonas de flexión, cuero cabelludo y los glúteos. La hiperqueratosis inicia a los tres meses de edad con engrosamiento poco evidente de la piel o con escamas finas, pequeñas,  se agrava con el sol y el calor. Con el paso de los años las escamas se van haciendo más gruesas y la probabilidad de manifestar ampollas disminuye, el 20% de los pacientes sigue desarrollándolas hasta la vida adulta y en esta fase la colonización bacteriana de las escamas maceradas causa un olor fétido distintivo. El pelo, uñas y dientes son normales y la afección de las palmas y las plantas ocurre en 60% de los pacientes con grados variables de hiperqueratosis que puede originar fisuras y contracturas recurrentes y dolorosas capaz de ocasionar incapacidad funcional.

Aunque existe gran variabilidad, se ha descrito un subtipo con suficiente detalle llamado ictiosis ampollosa de Siemens que se caracteriza por una falta de eritema, un despegamiento (peeling) superficial y por quedar limitados los cambios epidermolíticos a las capas superficiales de la epidermis con una afección más evidente en la capa granulosa debida a defectos de la citoqueratina (CK) 2. El diagnóstico de hiperqueratosis epidermolítica es clínico con correlación histológica donde existe hiperqueratosis marcada, hipergranulosis (con gránulos grandes de queratohialina), acantosis y degeneración hidrópica del estrato espinos, puede haber disqueratosis en grados variables. La incidencia de hiperqueratosis epidermolítica es poco frecuente, se estima un caso cada 300.000 personas.

Ictiosis comunes

Recientemente ha habido avances en la definición de la ictiosis ampollosa de Siemens como una entidad distinta. Clínicamente es parecida a la HE, pero la hiperqueratosis es más leve y generalmente limitada a las extremidades. Se presenta con hiperqueratosis en áreas flexoras, no existe eritro­dermia, histológicamente, ocurre degeneración vacuolar justo debajo del estrato córneo en una ubicación más superficial que la de la HE. El diagnóstico de esta entidad se realiza con los ha­llazgos clínicos, además biopsia para histopatología en el recién nacido y microscopía electrónica, que revela lo descrito anteriormente y cultivos para bacterias. El diagnóstico prenatal de la HE se encuentra dis­ponible por fetoscopio y con biopsia de piel fetal o por aspirado celular por amniocentesis tan temprano como a la semana 19 de gestación. En cuanto a los diagnósticos diferenciales se destacan, entre ellos, el síndrome de piel escaldada estafilocóccica, epidermolisis ampollosa congénita, necrolisis epidérmica tóxica del recién nacido, y otros tipos de ictiosis.

La ictiosis epidermolítica (IE) es un desorden autosómico dominante, con un 100% de penetrancia, que en el 50% de los pacientes puede presentarse como mutación espontánea en los genes KRT1 (cromosoma 12q11-13) y KRT10 (cromosoma 17q21-22), que codifican las citoqueratinas 1 y 10 respectivamente. Éstas se encuentran distribuidas en todo el tegumento, incluidas palmas y plantas. La citoqueratina 9, de ubicación única palmoplantar, es el reemplazo natural de la 10. Esto explica el menor compromiso palmoplantar cuando existen mutaciones de esta última. La IE se expresa en el recién nacido y en los primeros meses de vida como una enfermedad ampollar extendida, con eritema y descamación que deja grandes áreas de piel denudada. La sepsis y los desequilibrios hidroelectrolíticos causan morbimortalidad en los niños afectados. En los meses posteriores las lesiones ampollares son sustituidas por la aparición de lesiones hiperqueratósicas lineales y paralelas que comprometen sitios de flexión como muñecas, tobillos, codos, axilas y rodillas (piel de serpiente). En años posteriores la piel se vuelve ictiosiforme, con grandes áreas hiperqueratósicas. La epidermis se puede macerar y sobreinfectar con bacterias, lo que produce un olor fétido y formación de nuevas ampollas. Además, pueden presentar pelos envainados en la base y distrofia ungueal. Otros hallazgos asociados son las anormalidades en la postura, la marcha, afectación del cuero cabelludo y dermatitis perioral.

Existen distintas formas de presentación clínica, lo que lleva a la descripción de 6 tipos, basados en el compromiso o no de palmas y plantas, todos con patrón histopatológico de hiperqueratosis epidermolítica. Los diagnósticos diferenciales de la IE en la etapa neonatal incluyen a la epidermolisis ampollar simple y el síndrome estafilocócico de la piel escaldada. El antecedente de un familiar de primer grado afectado colabora con el diagnóstico. Las variedades en mosaico ocurren esporádicamente y se presentan como un nevo epidérmico sistematizado que sigue las líneas de Blaschko, de forma unilateral o bilateral, y en la histopatología evidencian hiperqueratosis epidermolítica. Cuando esta forma es muy extendida, existe más riesgo de que las líneas germinales presenten la mutación poscigótica de las citoqueratinas 1 o 10, con la consecuente posibilidad de transmisión a la descendencia de la forma clínica generalizada de IE.

Ictiosis vulgar

Es la forma más común de ictiosis, con una prevalencia de 1:250-1.000 habitantes. Presenta un patrón de herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta. Se produce por mutaciones inactivantes del gen que codifica la filagrina. El déficit de filagrina altera la diferenciación de los corneocitos y la formación del factor natural de humectación, generando hiperqueratosis por retención y mayor pérdida transepidérmica de agua (TEWL). En general, se inicia en la infancia con xerosis, descamación, prurito y eritema. La descamación es fina, blanca grisácea, generalizada, con escamas más prominentes en la superficie extensora de las extremidades (principalmente cara pretibial) y tronco. Respeta pliegues y áreas de flexión como fosas poplíteas y antecubitales. La descamación en el cuero cabelludo, la frente y las mejillas es común en la infancia, pero disminuye en la pubertad. En las palmas y en las plantas se observa hiperlinearidad y con frecuencia se observa queratosis pilar en brazos, muslos y piernas. Las manifestaciones cutáneas suelen empeorar en ambientes fríos o secos y mejoran con la edad. Se asocia a dermatitis atópica, asma y rinitis alérgica, ya que la alteración de la barrera cutánea predispone a una mayor sensibilización alérgica.

Ictiosis recesiva ligada a X

Segunda forma de ictiosis en frecuencia, con una prevalencia de 1:2.000-6.000. Se produce por una deleción (90%) o mutación inactivante en el gen que codifica la enzima sulfatasa esteroidea localizado en el cromosoma X, por lo cual afecta a los hijos de madres portadoras. El déficit enzimático en la epidermis resulta en un aumento de sulfato de colesterol que inhibe la descamación y genera hiperqueratosis por retención. En la placenta de fetos afectados resulta en disminución de los niveles de estrógenos, afectando el inicio y progresión del trabajo de parto. Se presenta en el periodo neonatal con eritrodermia y/o descamación generalizada, evolucionando con escamas grandes, romboidales, oscuras, muy adherentes y generalizadas que respetan la cara, los pliegues, las palmas y las plantas. La afectación es simétrica y predomina en la región lateral y posterior del cuello con un aspecto de «cuello sucio», región retroauricular y zonas extensoras. No se observa compromiso ungueal, dental o mucoso. Tiende a mejorar en ambientes cálidos y húmedos, pero no disminuye con la edad. El estudio histopatológico muestra hiperqueratosis con estrato granuloso normal o hipergranulosis. En la microscopia electrónica se observan gránulos de queratohialina aumentados en número y tamaño. El déficit enzimático se puede objetivar a través de otros estudios como electroforesis de lipoproteínas y medición de actividad de sulfatasa esteroidea en leucocitos. El diagnóstico diferencial se realiza principalmente con ictiosis vulgar e ictiosis lamelar.

Ictiosis congénitas autosómicas recesivas

Corresponden a trastornos infrecuentes de la cornificación, con una prevalencia estimada de 1:138.000-1:300.000. El termino bebé colodión hace referencia a un neonato, generalmente de pretérmino, que nace recubierto por una membrana gruesa, tensa y brillante, asociado a ectropión, eclabium e hipoplasia de cartílagos auriculares y nasales. La membrana colodión se desprende entre la primera y cuarta semana de vida, evidenciando el fenotipo definitivo. El 60% de los casos corresponde a la manifestación inicial de eritrodermia ictiosiforme congénita o ictiosis lamelar, sin embargo un 10% tendrá una piel normal después de la resolución de la membrana colodión (bebe colodión autorresolutivo). Otros cuadros que pueden presentarse como bebe colodión son el síndrome de Sjögren-Larsson, tricotiodistrofia, síndrome de Netherton y displasias ectodérmicas, entre otros.

Ictiosis lamelar (IL)

Ictiosis severa, de herencia autosómica recesiva. La mayoría de los casos son producto de mutaciones en el gen que codifica la enzima transglutaminasa-1 (TGM-1), sin embargo se ha asociado a mutaciones en otros genes como ALOXE3, ALOX12B, NIPAL4, CYP4F22, ABCA12 y otros aún no identificados. La disminución o pérdida de función de la enzima TGM-1 altera la formación de la envoltura cornificada y la unión de los lípidos intercelulares a esta envoltura, resultando en un trastorno importante de la diferenciación y descamación, generando hiperqueratosis por retención. Se presenta al nacimiento principalmente como bebe colodión, evolucionando con escamas grandes, oscuras y gruesas, de distribución generalizada y patrón en mosaico, con mínima eritrodermia o sin ella, comprometiendo las superficies flexoras, la cara y el tronco. Suele presentar ectropión, eclabión, hipoplasia de cartílagos nasales y auriculares, hipohidrosis con intolerancia al calor, alopecia cicatricial, alteraciones ungueales (hiperqueratosis subungueal, surcos, pits, paroniquia) y queratodermia palmo-plantar de intensidad variable. La histopatología muestra hiperqueratosis ortoqueratósica masiva y acantosis, en ocasiones con patrón psoriasiforme. La tasa de proliferación celular es normal o está ligeramente elevada. El diagnóstico diferencial se realiza con ictiosis ligada a X, eritrodermia ictiosiforme congénita y síndrome de Netherton.

Eritrodermia ictiosiforme congénita

Forma menos severa que la IL, de herencia autosómica recesiva. Los genes afectados más frecuentes son ALOXE3 y ALOX12B, que codifican las lipooxigenasas epidérmicas, y al igual que en la IL se puede asociar a mutaciones en otros genes (NIPAL4, CYP4F22, TGM-1, ABCA12). La disminución o ausencia de lipooxigenasas genera cuerpos lamelares defectuosos con acumulación de lípidos intracelulares, lo cual inhibe la diferenciación y estimula la proliferación de corneocitos, generando una hiperqueratosis por aumento de recambio. La mayoría se presenta al nacimiento como bebe colodión, que posteriormente desarrolla eritrodermia y descamación generalizada. Presenta escamas finas en la cara, el cuero cabelludo, el tronco y escamas «tipo plato» (adheridas en el centro y deprendidas en los bordes) en la superficie extensora de las piernas. Los pacientes con mutaciones en ALOX12B muestran una descamación más discreta y blanquecina en comparación con los portadores de mutaciones en ALOXE3, que presentan escamas marronáceas y adherentes. La presencia de eritema, hiperqueratosis palmoplantar y acentuación de pliegues palmoplantares se asocia a defectos en el gen ALOX12B. Suelen presentar ectropión leve, alopecia cicatricial, alteraciones ungueales e intolerancia al calor por hipohidrosis. En la histopatología se observa una hiperqueratosis menos marcada, con paraqueratosis focal o extensa e hipergranulosis. En la microscopia electrónica se observan cuerpos lamelares alterados y en mayor número. El diagnóstico diferencial se realiza con ictiosis vulgar e ictiosis lamelar.

Ictiosis arlequín

Tipo de ictiosis grave, generalmente fatal, de herencia autosómica recesiva. Se produce por la mutación del gen ABCA12 que codifica para una proteína trasportadora de membrana. Defectos en este gen alteran el transporte de lípidos citoplasmáticos a los cuerpos lamelares y el transporte de proteasas, lo cual determina una disminución de los lípidos  intercelulares que conduce a una hiperproliferación compensatoria, asociado a una alteración en la descamación. Se presenta al nacimiento como un bebe colodión severo, exhibiendo placas hiperqueratósicas extensas, separadas por fisuras profundas, que tienden a configurar patrones geométricos (como la vestimenta de un payaso arlequín). La marcada tensión de la piel genera ectropión, eclabium, hipoplasia de cartílagos auriculares y nasales, restricción ventilatoria, contracturas en flexión de las extremidades y bandas constrictivas en los dígitos u ortejos. No suelen tener pestañas ni cejas, aunque el cuero cabelludo puede estar conservado. Además, pueden presentar hipoplasia o ausencia de uñas. El diagnóstico diferencial se realiza con ictiosis lamelar grave.

Test genéticos

Actualmente se han identificado más de 50 mutaciones genéticas asociadas, lo cual permite realizar un diagnóstico más preciso y un adecuado consejo genético a las familias afectadas.

Tratamiento

El tratamiento es sintomático y debe ser individualizado, ya que la efectividad y tolerancia de cada paciente es diferente. Es importante considerar la edad, el tipo y gravedad de la ictiosis, la extensión y/o localización de las lesiones y la respuesta a terapias previas. Es fundamental educar tanto al paciente como a su familia respecto al carácter crónico de esta enfermedad y la importancia de un tratamiento permanente, que si bien no es curativo, permite aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida. El dermatólogo tiene un rol fundamental en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento, sin embargo, el manejo debe ser realizado por un equipo multidisciplinario.

Para aclarar cualquier duda, si quiere más información o si quiere solicitar una consulta, no dude en contactar con las consultas externas del Hospital Dr. Gálvez (Málaga) por correo electrónico en la dirección consultas@hospitalgalvez.com o llamando al teléfono 952 062 808 o en Clínica Ochoa (Marbella) en el correo info@clinicaochoa.com o llamando al 952 861 400.

Alteraciones Genéticas e Hipocrecimiento

La hipótesis original de Salmon y Daughaday postuló que la acción promotora del crecimiento sería mediada por factores de crecimiento similares a insulina (IGF) circulantes, en particular el tipo I (IGF-I) producidos en el hígado tras el estímulo de la hormona del crecimiento (GH) . Hoy sabemos que tanto la GH como el IGF-I ejercen directamente efectos estimulantes sobre la placa de crecimiento, y que la GH, además, es capaz de inducir la producción local de IGF-I, que, a su vez, actuaría mediante mecanismos paracrinos y autocrinos. Las deficiencias en IGF, en particular las relacionadas con el IGF-I, debidas tanto a una insuficiencia o resistencia a GH como a un déficit primario de IGF-I, se caracterizan por la ausencia total o relativa de IGF-I detectable en suero o plasma. La resistencia a la acción de IGF-I da lugar a un fenotipo similar, con la salvedad de presentar niveles normales o elevados de IGF-I. La deficiencia de IGF-I, independientemente de su causa, produce un fenotipo caracterizado por un hipocrecimiento armónico, facies de muñeca, frente abombada y puente nasal escasamente desarrollado. En la mayoría de los neonatos con deficiencias de IGF-I, la longitud al nacimiento es normal o ligeramente reducida. Sin embargo, el crecimiento posnatal cursa de forma claramente anormal debido a una reducción progresiva de la velocidad de crecimiento, especialmente a partir de los 6 meses de edad.

La complejidad del eje de la GH determina que sean muchos los mecanismos genéticos potenciales que puedan determinar una secreción o acción insuficiente de GH. Aunque la frecuencia del déficit de GH es difícil de establecer y puede variar en función de los criterios diagnósticos y origen étnico de la población en estudio, estudios recientes han estimado una prevalencia de déficit idiopático de GH de, al menos, 1/3.480 niños. Se considera que entre un 5-30 % de pacientes con deficiencia de GH tienen un familiar de primer grado también afectado, lo que sugiere una causa genética. El hecho de que sólo el 20 % de los casos esporádicos de deficiencia de GH se deban a factores ambientales o a deficiencias anatómicas hipotálamo-hipofisarias detectables mediante exploración por resonancia magnética, sugiere asimismo la posibilidad de que parte de los casos esporádicos tengan igualmente una causa genética. Se conocen al menos cuatro tipos mendelianos de deficiencia aislada de GH (DAGH). El tipo IA presenta un patrón de transmisión hereditaria autosómico recesivo y ausencia total de GH endógena. El tipo IB se transmite igualmente según un patrón autosómico recesivo con niveles endógenos de GH disminuidos, pero detectables. La deficiencia de GH tipo II es del tipo autosómico dominante y se caracteriza igualmente por niveles endógenos bajos de GH. La deficiencia tipo III se transmite ligada al cromosoma X y presenta igualmente niveles disminuidos de GH endógena. La deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (DCHH), conocida anteriormente como panhipopituitarismo, se caracteriza por presentar junto a la deficiencia de GH, déficit adicionales en alguna o algunas de las demás hormonas hipofisarias. El patrón de transmisión hereditaria es variado, incluyendo tanto el autosómico recesivo como el ligado al X.

Un déficit de GH puede igualmente aparecer asociado con alteraciones del desarrollo embriológico causadas por anomalías monogénicas o cromosomopatías. En general, anomalías en el desarrollo de la línea media que afecten el desarrollo de la hipófisis o del hipotálamo pueden generar deficiencia de GH. Otras entidades clínicas a incluir en este apartado son la ausencia aislada de la glándula hipofisaria, anencefalia, holoprolosencefalia, algunos casos de displasia septo-óptica (síndrome de Morsier), el síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-labio leporino (EEC), anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, deleción del brazo corto del cromosoma 18 (18p-), y cromosoma 18 en anillo.

HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A DEFICIENCIA FAMILIAR AISLADA DE GH (DAGH)

Se han descrito cuatro formas diferentes que se distinguen en función del grado del déficit de GH, del patrón de transmisión hereditaria y de la respuesta al tratamiento con GH exógena. Las bases moleculares son diferentes.

DAGH IA

De incidencia desconocida, es la variante más intensa. Los pacientes presentan generalmente una longitud normal o ligeramente inferior a la normal en el nacimiento y pueden presentar episodios de hipoglucemia severa durante el período neonatal. Sin embargo, su patrón de crecimiento se ve seriamente afectado a partir de los 6 meses de vida extrauterina. Los niveles circulantes de GH son indetectables, tanto en condiciones basales, como tras estimulación mediante cualquiera de los fármacos conocidos. Se transmite según un modelo autosómico recesivo y, en la mayoría de los pacientes, consiste en una deleción homozigota del gen hipofisario de GH (GH1). La variante más frecuente (aproximadamente en el 70 % de los pacientes) consiste en una deleción de 6,7 kb, si bien también se han descrito deleciones de 7,6 kb, 7 kb y 45 kb, así como deleción doble en el cluster del gen de GH22.

Las diferencias en el origen geográfico de los pacientes y la heterogeneidad de los haplotipos puesta de manifiesto mediante análisis de RFLP (restriction fragment lenght polymorphism), sugiere que dichas deleciones representan recombinaciones independientes. Asimismo, en numerosas familias con miembros afectados por DAGH IA, se ha comprobado la existencia de consanguinidad, lo que indica que los miembros afectados heredaron dos alelos mutantes idénticos entre sí. Además de las deleciones, se han descrito otro tipo de mutaciones del gen de GH1 asociadas igualmente al pronunciado fenotipo característico de la IGHD IA y niveles indetectables de GH circulante. Dichas mutaciones generan en todos los casos alelos inoperantes de GH que producen proteínas truncadas cuyo destino más probable es la degradación intracelular.

DAGH IB

Se transmite de forma autosómica recesiva, y aparece asociada a niveles plasmáticos de GH bajos, pero detectables, en pruebas farmacológicas estándar. Estos pacientes suelen responder favorablemente a terapia con GH exógena. El resto de las funciones endocrinas no se distinguen de la normalidad y el fenotipo es menos acusado que en la DAGH tipo IA. Acontece, por lo general, en pacientes heterozigotos compuestos, que combinan la presencia de una deleción en un alelo con mutaciones que alteran la pauta normal de lectura en el otro, así como en homozigotos portadores de mutaciones en sitios de empalme (splice sites). Hasta el momento, no se han encontrado mutaciones en el gen de GHRH asociadas al fenotipo descrito, aunque sí en el gen del receptor de GHRH (rGHRH), lo que podría contribuir a establecer la base molecular de esta patología en algunos pacientes.

DAGH II

La DAGH tipo II presenta características clínicas idénticas y criterios diagnósticos similares a los asociados al tipo IB. El patrón de transmisión hereditaria es autosómico dominante, por lo que suele detectarse en uno de los progenitores y en uno o más de los hermanos. Estudios genéticos de ligamiento han indicado cosegregación de la DAGH II con el gen de GH1 en la mayoría de las familias, excluyendo cosegregación con el gen de GHRH en todas las familias estudiadas hasta la fecha. La alteración molecular causante de la DAGH tipo II ha sido descrita en varias familias no relacionadas entre sí. Curiosamente, en todos los pacientes afectados se ha identificado una mutación monoalélica en el intrón 3 del gen de GH1. Estas variaciones afectan a segmentos de la secuencia (“splice enhancers”) que son críticos para el normal procesamiento del ARNm y el mantenimiento de la estructura secundaria del ARN heteronuclear.

Todas las mutaciones en el intrón 3 alteran el procesamiento postranscripcional del ARNm de la misma forma, provocando la pérdida del exón 3 del gen de GH1 en el ARNm maduro. La proteína mutante resultante es la descrita previamente como GH de 17,5 kb, carente de los aminoácidos 37-71, entre los que se incluye un residuo de cisteína. Aunque el efecto dominante negativo de estas mutaciones no se ha definido claramente todavía, es posible que la proteína mutante llegue a formar dímeros con la GH normal mediante la constitución de enlaces disulfuros entre los residuos libres de cisteína. Nuevas mutaciones han sido identificadas recientemente siendo la consecuencia de las mismas la sustitución de un residuo de Arg por His (R183H), causando una nueva forma de DAGH tipo II que se transmite según un patrón autosómico dominante. Los estudios moleculares sugieren que la deficiencia es debida a un bloqueo de la secreción regulada de GH en las somatotropas.

DAGH III

Son muy pocos los casos descritos de familias que presenten una deficiencia aislada de GH con un patrón recesivo de transmisión hereditaria ligado al X. En todos los casos de varones afectados, la hipogammaglobulinemia es una constante. El tratamiento de los mismos con GH se ha visto acompañado de un incremento en los niveles de linfocitos B, así como de los niveles plasmáticos de inmunoglobulinas. El análisis genético de algunas de las familias afectadas indica que la combinación de una agammaglobulinemia ligada al X (XLA) y la deficiencia aislada de GH podrían ser debidas a una alteración del gen BTK (Bruton’s tyrosine kinase gene) localizado en Xq21.3-q22 y/o de un gen contiguo, probablemente implicado en la expresión de GH. No obstante, en dos familias afectadas se ha podido demostrar la existencia de mutaciones puntuales en el gen de BTK como la única causa responsable de la inmunodeficiencia y del déficit de GH. Existen probablemente otras formas de DAGH ligadas al X que podrían explicar la preponderancia de varones afectados por DAGH con respecto a las mujeres. De hecho, se conoce la existencia de distintos loci en el cromosoma X que participan en la regulación de GH y de pacientes que presentan una DAGH asociada con anomalías en distintas regiones del cromosoma X. Dichas anomalías incluyen una deleción intersticial del locus Xp22.3 y una duplicación de Xq13.3-q21.2.

HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A DEFICIENCIA COMBINADA DE HORMONAS HIPOFISARIAS (DCHH)

La deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, anteriormente conocida como panhipotuitarismo, se caracteriza por la existencia de deficiencias adicionales a la de GH en alguna o algunas de las demás hormonas antehipofisarias (TSH, ACTH, FSH y LH). Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, también se han identificado familias afectadas con patrones de transmisión hereditaria autosómico recesivo (tipo I) y ligado al X (tipo II). Alguno de los casos del tipo autosómico recesivo presentan alteraciones anatómicas de la silla turca que pueden consistir tanto en reducciones como en ensanchamientos de la misma. El grado en que las distintas hormonas hipofisarias se ven afectadas es un factor significativamente variable tanto intra- como interfamiliar. Los loci responsables de algunos de los casos conocidos de esta enfermedad hereditaria se han podido establecer gracias a la existencia y caracterización de modelos animales de la enfermedad (en ratones) causada por mutaciones naturales.

HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A ALTERACIONES EMBRIOLÓGICAS

Entre el amplio número de alteraciones embriológicas y síndromes genéticos que aparecen asociados con déficit de GH, sólo se conocen las causas moleculares subyacentes en algunos de ellos.

Holoprosencefalia

Es una malformación de la línea media que aparece asociada frecuentemente con la presencia de labio leporino y alteraciones del desarrollo del tracto olfatorio, microoftalmía, y ciclopía, así como acompañada de déficit psicológicos y disfunciones hipotalámicas de distinto grado. Puede cursar también con una deficiencia aislada de GH o combinada de hormonas hipofisarias. La mayoría son casos esporádicos o debidos a cromosomopatías (trisomía 13, 13q-, 18p-, 7q-), pero un 30 % de los casos se transmiten hereditariamente según un patrón autosómico dominante o recesivo. Estudios recientes han demostrado que mutaciones identificadas en genes que codifican proteínas señalizadoras de la migración neuronal, tales como ZIC2 en 13q3259, y Sonic Hedgehog en 7q3660,61, son responsables de dos tipos de holoprosencefalia. Al menos dos genes adicionales aparecen implicados en esta patología, el SIX3, localizado en el cromosoma 2p21, codifica un factor de transcripción humano esencial para el desarrollo del ojo, y el TGIF (“transforming growth interacting factor”) en 18p11.362.

Síndrome de Rieger

Se caracteriza por una displasia del iris, hipodontia, atrofia óptica y deficiencia ocasional de GH. Su patrón de transmisión hereditaria es autosómico dominante con expresión variable. Es un síndrome heterogéneo en el que al menos dos loci aparecen implicados: el gen de PITX2, localizado en 4q2564, y el RIEG2 (13q14)65, cuya identidad se desconoce con exactitud. PITX2 parece desempeñar una función relevante en el desarrollo de numerosos órganos, además de participar en la determinación de la asimetría bilateral.

Displasia septoóptica o Síndrome de Morsier

Se caracteriza por una hipoplasia del nervio óptico que puede aparecer acompañada por anomalías del septum pellucidum y del cuerpo calloso. El grado de deficiencia hipofisaria es variable, pudiendo presentarse tanto con un déficit aislado de GH como con situaciones de panhipopituitarismo. La mitad de los pacientes presenta, además, diabetes insípida. La alteración parece radicar en el hipotálamo. El síndrome de Morsier es casi siempre esporádico, si bien algunos casos sugieren un modo de transmisión hereditaria autosómico recesivo. Recientemente, se ha sugerido que una mutación en el gen HESX1 podría ser la causa molecular en algunos de estos pacientes.

Síndrome de ectrodactilia-displasia ectodérmica-labio leporino

También conocido como síndrome EEC. Según se ha podido demostrar, puede transmitirse tanto de forma autosómica dominante (EEC1 [7q11.2-q21.3]) como recesiva (EEC2). El cuadro clínico se indica en la denominación del síndrome y en algunos pacientes puede aparecer asociado a un déficit de GH y ausencia del septum pellucidum. Hace unos años se identificaron mutaciones en el gen de p63 en 40 de un total de 43 individuos afectados por EEC. El gen p63 es un homólogo del supresor tumoral p53. En humanos se expresa en el epitelio basal escamoso y puede codificar formas tanto transactivantes como dominantes inhibitorias. Con la excepción de una mutación que provoca un error de lectura en el exón 13, todas las mutaciones identificadas son mutaciones “missense” que afectan a los codones 204, 227, 279, 280 y 304 de la proteína. El alto índice de detección en pacientes afectados (40/43), junto con la consistencia de las mutaciones detectadas en lo que se refiere al dominio de la proteína afectado por las mismas, sugieren que las mutaciones en el gen de p63 son responsables del fenotipo asociado a EEC.

Anemia de Fanconi

Se transmite de forma autosómica recesiva y se caracteriza por la presencia de anemia, leucopenia, trombocitopenia, hiperpigmentación de la piel, anomalías del pulgar y malformaciones renales y cardíacas. En un estudio publicado recientemente por Wajnrajch et al se detectaron anomalías endocrinas en un 81% de los pacientes afectados. Entre estas se incluyen talla baja, deficiencia de GH, hipotiroidismo, intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, y/o diabetes mellitus. En el mismo estudio, en un 44% de los pacientes se detectó una respuesta subnormal a GH, y en un 36 %, un hipotiroidismo manifiesto o compensado. Curiosamente, el 100 % de los pacientes estudiados presentaba anomalías en el patrón nocturno de secreción espontánea de GH. El mecanismo molecular responsable de estas alteraciones se desconoce por el momento. La anemia de Fanconi se clasifica en 8 grupos diferentes en función del complemento celular (A-H) asociado. Probablemente la anomalía genética presente en cada uno de los grupos es específica y diferente para cada uno de ellos. El gen afectado ha sido identificado en los grupos A, C, D2, E, F y G y se sabe que todas las proteínas afectadas intervienen en la misma cascada señalizadora. El espectro de mutaciones caracterizadas hasta el momento en el grupo G, el más estudiado, es muy heterogéneo, incluyendo mutaciones sin sentido, “missense”, y mutaciones que afectan los puntos de conexión (“splice site mutations”). No obstante, el espectro de dichas mutaciones sugiere la existencia de un dominio carboxiterminal en la FANCG que parece ser imprescindible para la complementación de las células FA-G y para el correcto ensamblaje del complejo proteico formado por FANCA/FANCG/FANCC. Asimismo, se sabe que el gen implicado en el grupo D (FANCD) está localizado en el cromosoma 3 (3p22-26).

Síndrome de Bloom

Se transmite de forma autosómica recesiva y se caracteriza por un crecimiento armónico pre- y posnatal deficiente. Cursa con exantema telangiectásico facial, hipersensibilidad a la luz, hipo e hiperpigmentación de la piel y predisposición a malignidad. Aunque el gen responsable, BLM, ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1) mediante clonación posicional, el mecanismo responsable de la deficiencia de GH está aún por aclarar.

Síndrome de Aarskog (displasia faciogenital)

Talla baja, hipertelorismo y anomalías del escroto, junto con macrocefalia y anomalías faciales y esqueléticas son las principales características de este síndrome que presenta un patrón de transmisión hereditario ligado al X. Parece ser causado por mutaciones en el gen FGD1 (“faciogenital dysplasia”) (Xp11.21), codificante de una proteína mediadora de la traducción de señales importantes para el crecimiento durante el desarrollo. Estudios recientes sobre los patrones de expresión de FGD1 realizados en ratón, han demostrado que FGD1 se expresa prevalentemente en tejido esquelético, más concretamente en el pericondrio, condrocitos y fibroblastos de la cápsula articular. La inducción de la expresión de FGD1 es coincidente en el tiempo con el comienzo de la osificación, lo que sugiere que dicho gen desempeña un papel importante en el proceso de osificación y formación de los huesos.

HIPOCRECIMIENTO DEBIDO A ANOMALÍAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Existen al menos 8 genes localizados en la región seudoautosómica (PAR1) del brazo corto de los cromosomas sexuales. La región PAR1 tiene una extensión de 2.500 kb y su secuencia en los cromosomas X e Y es homóloga en un 99 %. La asociación entre un fenotipo de talla baja y la presencia de deleciones en el brazo corto de los cromosomas X o Y, sugiere la presencia de un gen regulador de la estatura en la porción distal de 700 kb de PAR1. El gen SHOX (short stature homeobox-containing gene) ha sido clonado y aislado a partir de los 170 kb que constituyen la región crítica de PAR1. SHOX codifica dos proteínas de 292 y 225 aminoácidos, respectivamente. En 36 pacientes con talla baja y que presentan reorganizaciones en Xp22 o Yp11.3, se ha podido comprobar que SHOX no se expresa correctamente. Rao et al132, hallaron una mutación “nonsense” en el gen SHOX de 91 pacientes con talla baja idiopática, sin ninguna otra sintomatología aparente. La misma mutación fue descrita en otros cuatro miembros de la misma familia, completando un total de tres generaciones afectadas por la talla baja idiopática. La causa de la talla baja en el síndrome de Turner podría tener su origen, al menos en parte, en la pérdida del gen SHOX, como consecuencia de la ausencia de un cromosoma X.

Asimismo, la identificación de pacientes con talla baja y deleción del brazo largo del cromosoma Y (46, XY, Yq-) habla en favor de la posible presencia en dicho brazo de

uno o más genes reguladores del crecimiento. Las correlaciones clínico-moleculares observadas en pacientes varones con deleciones parciales de Yq han permitido la localización de un gen llamado GCY (growth control in the Y, también conocido como: growth specific gene in the Y chromosome) en Yq, próximo al centrómero. El estudio molecular de la translocación cromosómica (X;Y[46,X,der(X)t(X;Y)(p22.3;q11.2)]) en una mujer con estatura normal que presentaba una deleción en la región seudoautosómica (Xp22.3), sugiere que el gen GCY en Yq puede, al menos parcialmente, compensar el déficit de crecimiento causado por la ausencia del gen SHOX. La presencia adicional de otros genes moduladores del crecimiento en los cromosomas sexuales se considera muy probable, por lo que la actividad investigadora en esta linea de trabajo es por el momento muy activa.

HIPOCRECIMIENTO POR CAUSAS DE ORIGEN PRENATAL

Las causas de retraso en el crecimiento intrauterino son multifactoriales y muy complejas, incluyendo defectos nutritivos, exposición a agentes tóxicos, deficiencias placentarias, anomalías cromosómicas y otras alteraciones genéticas. El hipocrecimiento primordial constituye un retraso en el crecimiento de origen prenatal que continúa durante el período posnatal. Se subdivide en dos grandes grupos en función de si aparece o no asociado a microcefalia. Una forma específica de hipocrecimiento primordial no asociado a microcefalia es el Síndrome de Silver-Russel. Presenta un fenotipo cráneo-facial característico, con rostro triangular, orejas prominentes, posible asimetría de las extremidades y clinodactilia del quinto dedo. La causa del síndrome es presumiblemente heterogénea y la mayoría de los casos conocidos se deben, probablemente, a mutaciones dominantes de novo. Se ha postulado la posible participación de un locus localizado en 17q25 debido a la recurrencia de anomalías en dicho cromosoma. Sin embargo, el primer indicio sólido sobre la base molecular del Síndrome de Silver-Russel se obtuvo a partir de la observación de una disomía materna uniparental del cromosoma 7 en un paciente con una mutación homozigota que produce fibrosis quística, para la que la madre era exclusivamente portadora. Dicho paciente, al igual que otros descritos posteriormente, presentaba un retraso del crecimiento intrauterino y crecimiento posnatal que no podía justificarse por la fibrosis quística. La disomía materna uniparental del cromosoma 7 ha sido confirmada posteriormente en un 10 % de los pacientes con hipocrecimiento primordial del tipo asociado al Síndrome de Silver-Russel. Por lo tanto, dichas observaciones indican la existencia en el cromosoma 7 de uno o más genes que actúan como reguladores del crecimiento y que pueden sufrir impronta gamética. Podría tratarse tanto de genes estimulantes del crecimiento expresados exclusivamente por el cromosoma paterno, como de genes inhibidores del crecimiento, expresados exclusivamente por el cromosoma materno.

La observación de un caso familiar de Síndrome de Silver-Russel en donde, tanto la madre como la hija presentaban una duplicación en tándem en la región 7p13-p11.2, ha permitido acotar la región crítica del cromosoma 7 a un segmento que incluye los genes IGFBP1, IGFBP3 y GRB10 (growth factor receptor binding protein 10). La caracterización molecular de un segundo paciente, descrito posteriormente, con una duplicación similar, demostró que los genes mencionados anteriormente se encontraban de hecho englobados en la región afectada y que la región duplicada era de origen materno. Por consiguiente, es muy probable la existencia en dicha región del cromosoma 7 de uno o más genes inhibidores del crecimiento que son expresados exclusivamente por el cromosoma materno. Un incremento en la expresión de éste(os) gen(es) causado por una disomía uniparental materna o bien por duplicaciones maternas de la región crítica, causaría un retraso del crecimiento. El gen GRB10 es un candidato óptimo por diferentes razones:

1. Se encuentra englobado dentro de la región crítica afectada por las duplicaciones; 

2. El gen homólogo del ratón (meg1/Grb10, cromosoma 11) es expresado exclusivamente por el cromosoma materno, y

3. Está probablemente implicado en los defectos del crecimiento observados en ratones con duplicaciones del cromosoma 11 y deficiencia recíproca.

La función conocida de la proteína GRB10 habla en favor de un papel regulador del crecimiento para la misma. La unión de la GRB10 al receptor de insulina y al receptor de IGF tipo 1 (IGFR1) mediante un dominio SH2, inhibe la actividad tirosina kinasa asociada al receptor y, a su vez, implicada en las acciones promotoras del crecimiento de la insulina, IGF-I e IGF-II.

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