La hipercolesterolemia
familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante,
que se caracteriza por altas concentraciones de colesterol unida a
lipoproteínas de baja densidad (LDL). Es debido, en la mayoría de los casos, a
un defecto genético en el receptor celular de superficie de membrana que
reconoce e internaliza las LDL desde el torrente sanguíneo al interior de la
célula. El diagnóstico precoz es fundamental dado que las personas afectadas
presentan una elevada frecuencia de enfermedad cardiovascular prematura y, por
tanto, una corta expectativa de vida.
Existen dos variantes de
la enfermedad: una forma homocigota, extremadamente rara, con una prevalencia
de 1 caso por millón de habitantes y otra heterocigota, considerada uno de los
trastornos hereditarios monogénicos más frecuentes, con una prevalencia en
población caucásica de 1 caso por cada 500 habitantes, y que da una estimación
aproximada de unos 10 millones de afectados en el mundo, la mayoría (hasta un
80%) no diagnosticados. En algunos grupos étnicos pertenecientes a comunidades
aisladas geográfica o culturalmente, la prevalencia es mucho mayor por el
efecto fundador, como sucede en la región de Quebec con la comunidad
francocanadiense, los libaneses, los judíos ashkenazy y los sudafricanos de
origen holandés.
La primera referencia de
la HF la realiza Müller en 1938 al describir las cuatro principales características
clínicas de la enfermedad: hipercolesterolemia, xantomas tendinosos,
agrupación familiar y enfermedad coronaria prematura. En 1960, Khachadurian
determinó
la distinción entre formas homo y heterocigotas, demostrando así mismo el
patrón de herencia autosómica dominante en una extensa familia libanesa. Por la
misma época, Fredrickson relacionó la enfermedad
con el metabolismo de las LDL y finalmente, en 1974, Goldstein y Brown
identificaron el receptor de LDL (rLDL) y la asociación de distintas mutaciones
del mismo con la HF.
Características
clínicas
HF
homocigota
Se caracteriza por la presencia,
desde el nacimiento, de valores extremadamente altos de LDL calculado (cLDL),
entre 800-1.000 mg/dl, con presencia de xantomas, arco corneal y
arterioesclerosis en la primera década de la vida, y un riesgo muy elevado de
muerte por enfermedad coronaria antes de los 30 años de vida.
HF
heterocigota
1.
Aumento
de cLDL:
es la manifestación más frecuente, ya presente desde el nacimiento, con cifras
que oscilan entre 190-400 mg/dl.
2.
Depósitos
lipídicos:
•
Xantomas
tendinosos:
patognomónicos de la HF, más frecuentes en tendones de extremidades (aquíleos,
mano y rotulianos) y excepcionales antes de los 20 años. La presencia de
xantomas se ha asociado con la concentración de LDL, mutaciones de tipo alelo
nulo y mayor riesgo de enfermedad coronaria.
•
Xantelasmas:
placas
planas de color anaranjado en párpados. No son patognomónicos de HF (pueden
encontrarse en otras dislipemias e incluso en sujetos sin evidencia de
trastorno lipídico).
•
Arco corneal: suele comenzar en la parte superior con extensión progresiva por
toda la circunferencia corneal; aunque tampoco es patognomónico de HF, tiene
valor como signos de HF si se presenta antes de los 45 años 7.
3.
Enfermedad
cardiovascular precoz (ECV): se calcula que, sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los
hombres afectos de HF sufrirán un episodio de enfermedad cardiovascular (ECV)
antes de los 50 años y el 30% de las mujeres antes de los 60 años, y que al
menos el 10% de las personas con enfermedad coronaria precoz tiene una HF. Su
forma de comienzo es insidiosa y existen evidencias del inicio de arteroesclerosis
en la infancia. Diversos estudios han demostrado que el proceso comienza con la
aparición de estrías grasas por acúmulo de macrófagos cargados de lípidos en la
íntima arterial, descritas incluso en niños de 3 años de edad, seguido de la
formación de la placa fibrosa por proliferación de macrófagos y células
musculares lisas en la íntima y media arterial. Hoy día, la ecografía
intravascular carotídea es una técnica que ofrece imágenes precisas sobre la
placa de ateroma y ya puede demostrar engrosamiento de la
íntima-media en niños de 7 años con HF.
Genética de
la HF
Existe una gran
heterogenicidad genética y molecular para la HF, con varios loci responsables,
siendo el más frecuente el gen del receptor de LDL (rLDL) localizado en el brazo corto del cromosoma 19, seguido del
gen de la apo B-100 en el cromosoma 2 y en menor medida por defectos en una
proteína transportadora (PCSK 9) y formas de hipercolesterolemia autosómica
recesiva como HAR, la sitosterolemia y la deficiencia de la hidroxilasa del
colesterol 7α.
Gen rLDL
El gen rLDL está localizado en el brazo corto
del cromosoma 19 (región p13.1-p13.3) y consta de 18 exones y 17 intrones. Su
tamaño es de 5.3 kb y codifica una proteína de 860 aminoácidos. Hasta la fecha
se han descrito más de 1.000 mutaciones de diversos tipos (250 en España),
incluyendo mutaciones puntuales (en el promotor, en la región codificadora, y
en las uniones intrón-exón), micro y macrodeleciones e inserciones
(http://www.ucl.ac.uk/fh/). Las mutaciones del gen rLDL se dividen en 5 clases
en función de su efecto sobre el ciclo del rLDL.
· Mutaciones de clase 1 (alelos nulos): son las más graves, dado que el defecto conlleva
la ausencia total de producción del receptor.
· Mutaciones de clase 2 (alelos defectuosos para el transporte): es la más frecuente y se
debe al bloqueo en el proceso de transporte del receptor sintetizado desde el
retículo endoplásmico hasta el aparato de Golgi; la mayoría de estas
mutaciones se localizan en los exones que codifican el dominio de unión al
ligando o en el dominio homólogo al precursor del factor de crecimiento
endotelial (EGF).
· Mutaciones de clase 3 (alelos defectuosos para la unión): imposibilidad de unión de LDL
al receptor celular.
· Mutaciones de clase 4 (alelos defectuosos para la internalización): no transportan las
LDL hacia el interior de la célula.
· Mutaciones de clase 5 (alelos defectuosos para el reciclado): impiden que los receptores
LDL internalizados regresen de nuevo a la superficie celular para iniciar de
nuevo el proceso de captación del colesterol LDL.
La variabilidad
en la expresión clínica de la hipercolesterolemia familiar depende, entre
otros factores, del tipo de mutación del gen del rLDL. Con respecto a la
expresión fenotípica o manifestaciones clínicas, las mutaciones de tipo alelo
nulo serían las más graves, seguidas por las de clase 3, aunque la correlación
fenotipo-genotipo no es siempre predecible.
Apo B-100
defectuosa familiar (BDF)
El gen que codifica
para la apolipoproteína B-100 (Apo B-100) se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 2 (2p23). La prevalencia en población europea se estima en 1 caso por
cada 1.000 habitantes. Se han descrito 4 mutaciones en este gen (R3500Q,
R3500W, R3531C y N3516K), con cuadros clínicos menos severos que los observados
en pacientes con mutaciones rLDL.
FH3
(PCSK9)
El gen PCSK9, localizado en la región 1p34.1-
p32.8, 32,33 codifica una proteína convertasa, tipo subtilisina/kexina. Se han
publicado 4 mutaciones (Ser124Arg, Asn157Lys, Phe216Leu y Asp374Tyr) causantes
de un cuadro clínico indistinguible de la HF .
Hipercolesterolemia
familiar recesiva (HAR)
El gen LDLRAP1 consta de 9 exones y codifica
para una proteína de 308 aminoácidos adaptadora para el RLDL. Se han descrito
10 mutaciones y se presentan con un fenotipo clínico similar al de la HF
homocigota clásica. El defecto fisiológico en HAR es la imposibilidad de algunos
tipos de células de mediar la internalización de LDL dependiente del receptor
de LDL.
Diagnóstico
de la HF
Diagnóstico
clínico
Tres grupos
diferentes han desarrollado herramientas de aproximación al diagnóstico de HF
basados en criterios clínicos: el Programa MedPed de EE.UU. (make
early diagnosis-prevent early deaths in medical pedigree), el Simon
Broome Register Group del Reino Unido y el Lipid Clinic Network de
Holanda. Sin embargo, ninguno de ellos da un diagnóstico de certeza, y según distintas
series pueden dar falsos negativos hasta en el 25% de los casos. Estas tablas
además no son válidas para población infantil puesto que muchos de los
criterios empleados, como enfermedad coronaria precoz, xantomas o arco
corneal, se producen en etapas avanzadas de la vida. Según la guía NICE 17, se
debe descartar HF en niños con antecedentes familiares de ECV prematura o de
HF en uno de los progenitores, a poder ser antes de los 10 años; en estos
casos, procede realizar estudio genético si la mutación familiar es conocida y
si no lo es, determinar cLDL, y en caso de valores normales repetir después de
la pubertad, dado que en este periodo hay un descenso fisiológico de LDL. Ante
un caso indicativo de HF confirmado genéticamente, se recomienda realizar una
cascada diagnóstica mediante la realización de test de ADN y cLDL a todos los
familiares de primer y segundo grado.
Diagnóstico
genético
Actualmente se
dispone de un test genético rápido y fiable para el diagnóstico de la HF
mediante DNA-arrays (micromatriz de ADN o biochips), técnica que
se basa en la capacidad de las cadenas de ADN para unirse de forma específica a
otras cadenas complementarias. Se ha comercializado con el nombre LIPOCHIP®.
Incluye las mutaciones más frecuentes en nuestro país (203 del gen rLDL y 4 de
ApoB) y consta de 3 fases:
• DNA-array: superficie de vidrio con
un gran número de secuencias génicas complementarias a cada una de las
mutaciones genéticas que se desea estudiar.
• Análisis de grandes reordenamientos
para el diagnóstico de deleciones o duplicaciones de
amplias zonas y que, por tanto, no serían diagnosticados con el DNA-array y
que se observan hasta en el 14% de los casos.
• Secuenciación de muestras
negativas para confirmar nuevas mutaciones no incluidas o confirmar la
negatividad del estudio.
Indicaciones del estudio genético
En
general, hay muy pocas referencias en la literatura médica sobre estudios
genéticos de la HF en edad pediátrica. En 2003, el grupo holandés de Wiegman
presentó una amplia serie de 1.034 niños con hipercolesterolemia, con estudio
genético positivo en 617 casos y establecieron como punto de corte predictivo
de HF el valor de cLDL de 135 mg/dl que, posteriormente, fue corroborado por
otro estudio de Campagna et al. En otra serie de reciente publicación,
van der Graaf et al. estudiaron 1.430 niños referidos por dislipemia y
establecieron como criterios de inclusión para estudio genético: cLDL > p
95, herencia autosómica dominante (al menos uno de los padres en tratamiento
por hipercolesterolemia e historia familiar de enfermedad cardiovascular) y
como criterios de exclusión: causas secundarias de hipercolesterolemia, IMC
> p 75 o diagnóstico genético conocido. Del total de niños, cumplían los
requisitos para el estudio 269 casos, de los cuales 255 (95%) tuvieron estudio
positivo (rLDL 95% y ApoB 5%).
